Prophylaktische Antibiotika vor dem Embryotransfer (PAPET): RCT (PAPET)

Im Jahr 2015 wurden in den Vereinigten Staaten über 200.000 In-vitro-Fertilisationszyklen (IVF) initiiert,1 die es Tausenden von unfruchtbaren Paaren ermöglichten, Familien zu gründen. Obwohl die meisten Schritte in IVF-Protokollen auf starken Beweisen beruhen, ist eine, die prophylaktische Verabreichung von Antibiotika, alltäglich, aber es ist nicht erwiesen, dass sie einen Nutzen bringt. Diese Praxis begann 1978, um eine bakterielle Kontamination der Spitze des Katheters zu verhindern, der zum Transfer von Embryonen in die Gebärmutter verwendet wird.2 Obwohl spätere Studien zeigten, dass eine bakterielle Kontamination der Transferkatheter negative Auswirkungen auf die Ergebnisse des IVF-Zyklus hatte,3,4 wurde in einer neueren, robusten randomisierten kontrollierten Studie, die darauf ausgerichtet war, die Kontaminationsraten der Katheterspitzen zu erkennen, eine Abnahme der Kontamination bei der routinemäßigen Verabreichung von Amoxicillin-Clavulanat festgestellt aber kein Unterschied in der klinischen Schwangerschaftsrate.5 Angesichts der begrenzten Beweise für den Nutzen und des wahren Risikos, Patienten unnötigen Behandlungen auszusetzen, muss festgestellt werden, ob prophylaktische Antibiotika tatsächlich das IVF-Ergebnis verbessern, das für Paare am wichtigsten ist: Schwangerschaft.

Das Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen auf die klinische Schwangerschaftsrate zu bestimmen, wenn die routinemäßige prophylaktische Antibiotikatherapie während der IVF abgesetzt wird. Die Hypothese der Forscher ist, dass das Absetzen einer Antibiotikaprophylaxe der routinemäßigen Verabreichung nicht unterlegen ist.

Darüber hinaus schlagen die Forscher vor, eine kleinere explorative Studie in dieser Population der ersten 30 aufgenommenen Frauen (15 in jedem Arm) durchzuführen, um das vaginale Mikrobiom und das menschliche Virom, wie sie durch einen Vaginalabstrich erhalten wurden, zu bewerten. Bestehende Studien sind begrenzt und widersprüchlich in Bezug auf den Einfluss des Mikrobioms auf die Ergebnisse des IVF-Zyklus. Dies wäre die erste Studie, die Veränderungen im vaginalen Mikrobiom über den IVF-Zyklus hinweg als Reaktion auf Medikamente und supraphysiologische Hormonspiegel bewertet, und die erste, die das menschliche Virom in dieser Patientenpopulation bewertet.8 Die Forscher würden Unterschiede innerhalb und zwischen den Gruppen untersuchen und die potenziellen Auswirkungen und assoziierten klinischen Ergebnisse der Patienten, die prophylaktischem Azithromycin ausgesetzt waren, und derjenigen, die dies nicht tun, bewerten. Die Optimierung des Vaginalmikrobioms könnte als potenzielles Therapieziel dienen, um die IVF-Erfolgsraten in Zukunft mit dem Ziel einer voll ausgetragenen Lebendgeburt zu steigern. Proben für männliche Partner werden ebenfalls ausgewertet.

Um die Hypothese zu testen, führen die Forscher eine randomisierte kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie durch und verfolgen die folgenden spezifischen Ziele:

Spezifisches Ziel 1: Bestimmen Sie die Wirkung des Unterlassens der prophylaktischen Antibiotikagabe auf die klinische Schwangerschaftsrate (definiert als Gestationssack, mit fötalem Pol und Herzaktivität, im Ultraschall).

Die Forscher gehen davon aus, dass das Absetzen prophylaktischer Antibiotika vor dem Embryotransfer der Routineprophylaxe in Bezug auf die klinischen Schwangerschaftsraten nicht unterlegen ist (absolute Differenz ≤15 %).

Spezifisches Ziel 2: Bewertung der Auswirkungen der prophylaktischen Antibiotikagabe auf die Fehlgeburtsrate (Schwangerschaftsverlust pro klinischer Schwangerschaft) vor der 20. Woche.

Die Arbeitshypothese lautet, dass die Fehlgeburtsraten zwischen den beiden Gruppen gleich sein werden.

Spezifisches Ziel 3: Bestimmung der Wirkung ohne prophylaktische Antibiotikaverabreichung auf die Embryonalentwicklung.

Die Forscher gehen davon aus, dass die Embryoentwicklung, bewertet anhand der Befruchtungsrate (Anzahl der Embryonen mit zwei Vorkernen pro reifer Oozyte), der Blastozysten-Umwandlungsrate (Anzahl der Tag-5-Embryonen aus Zwei-Vorkern-Embryonen) und der Blastozystennutzungsrate (Anzahl der Tag-5-Embryonen übertragene oder eingefrorene Embryonen mit zwei Vorkernen) sind zwischen den beiden Gruppen äquivalent.

Spezifisches Ziel 4: Bestimmen Sie die Auswirkungen von prophylaktischen Antibiotika oder Entzugsprophylaxe auf das vaginale und endometriale Mikrobiom.

Die Hypothese der Forscher ist, dass Azithromycin das vaginale Mikrobiom beeinflusst. Darüber hinaus wird erwartet, dass es während des IVF-Zyklus zu Veränderungen kommt, die mit den Endpunkten des Zyklusergebnisses in Verbindung gebracht werden können.

Spezifisches Ziel 5: Bewertung der klinischen Auswirkungen des menschlichen Viroms auf IVF-Ergebnisse.

Die Forscher gehen davon aus, dass das Vorhandensein von subklinischen eukaryotischen Viren mit negativen Ergebnissen des IVF-Zyklus verbunden sein wird.

Auswirkungen: Die Forscher erwarten, die klinischen Auswirkungen des Verzichts auf eine Antibiotikaprophylaxe vor dem Embryotransfer anhand von Markern eines erfolgreichen IVF-Zyklus zu definieren. Da die Hypothese lautet, dass das Aussetzen der Prophylaxe der routinemäßigen Antibiotikagabe nicht unterlegen ist, wird erwartet, dass diese Ergebnisse eine positive klinische Auswirkung haben, indem sie die unnötige Breitspektrum-Antibiotika-Exposition verringern und möglicherweise einen Paradigmenwechsel bei den IVF-Protokollen herbeiführen.

Sich nähern:

Dies wird eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie sein, in der 178 Paare prophylaktische Antibiotika gemäß dem Behandlungsstandard erhalten (Kontrolle) und 178 keine prophylaktischen Antibiotika erhalten (experimentell). Das primäre Ergebnis ist die klinische Schwangerschaftsrate. Die ersten 50 eingeschriebenen Frauen, die ihren ersten Zyklus durchlaufen, werden auch in die Mikrobiom- und Virom-Pilotstudie eingeschrieben, wie oben beschrieben. Das erwartete primäre Ergebnis ist, dass das Absetzen von prophylaktischen Antibiotika der Antibiotikaprophylaxe in Bezug auf die klinische Schwangerschaftsrate mit einer akzeptablen Nichtunterlegenheitsspanne von 15 % nicht unterlegen ist. Zu den sekundären Ergebnissen zählen die spontane Fehlgeburtsrate und die Embryonalentwicklung, gemessen an der Befruchtungsrate, der Blastozystenkonversionsrate, der Blastozystennutzungsrate und der Lebendgeburtenrate. Paare mit einer Partnerin im Alter von 18 bis 43 Jahren, die einen neuen IVF-Zyklus durchlaufen, werden rekrutiert. Paare werden von der Einschreibung ausgeschlossen, wenn sie eine Kontraindikation für eine Antibiotikabehandlung haben, keinen Embryotransfer beabsichtigen (Patienten zur Erhaltung der Fruchtbarkeit und Eizellenspender), zum Zeitpunkt der Eizellentnahme eine erweiterte Antibiotikaabdeckung benötigen und aus irgendeinem Grund bereits Antibiotika einnehmen (z. B.: Infektion der oberen Atemwege usw.), eine kürzlich aufgetretene Beckeninfektion haben oder eine begrenzte Befruchtung planen (Befruchtung einer begrenzten Anzahl der entnommenen Eizellen). Paare werden nur einmal in die Studie aufgenommen. Das primäre Ergebnis ist die klinische Schwangerschaftsrate. Zu den sekundären Ergebnissen gehören die spontane Fehlgeburtsrate und die Embryonalentwicklung, gemessen anhand der Befruchtungsrate, der Blastozystenumwandlungsrate und der Blastozystennutzungsrate sowie der Lebendgeburtenrate.

Paare, die neue IVF-Zyklen durchlaufen, werden identifiziert und ihre Diagramme überprüft, um die Eignung für die Aufnahme zu beurteilen. Paare, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden dann von einem geschulten Studienkoordinator telefonisch kontaktiert und ihnen wird die Einschreibung angeboten. Diejenigen, die Interesse bekunden, werden einen Termin vereinbaren, um ihre Zustimmung für beide Partner zu unterzeichnen. Die Paare werden nach Erhalt der unterschriebenen Zustimmung randomisiert. Die Randomisierung auf prophylaktische Antibiotika oder keine Antibiotika erfolgt block-randomisiert pro Zyklusnummer über Computer-Zufallszahlengenerator im Verhältnis 1:1. Paare, die randomisiert der Antibiotika-Gruppe zugeteilt wurden, erhalten am Tag des Gonadotropin-Starts das oben angegebene aktuelle Regime. Paaren, die in die Gruppe ohne Antibiotikabehandlung randomisiert wurden, wird keine orale Antibiotikaprophylaxe verschrieben. Bei Paaren, die der Teilnahme zustimmen, werden ihre Diagramme als Hinweis auf die Teilnahme an der Studie gekennzeichnet. Die jeweilige Krankenschwester des Paares erhält eine Nachricht, die Teil der elektronischen Patientenakte bezüglich der Zuordnung der Patientenbehandlungsgruppe bleibt, damit sie Antibiotika angemessen verschreiben kann. Embryologen werden gegenüber der Zuteilung der Patientenbehandlungsgruppe verblindet.

Das erwartete Ergebnis ist, dass die klinische Schwangerschaftsrate ohne den Einsatz einer routinemäßigen Antibiotikaprophylaxe nicht unterlegen sein wird.