Ennaltaehkäisevät antibiootit ennen alkionsiirtoa (PAPET): RCT (PAPET)

Yhdysvalloissa aloitettiin vuonna 2015 yli 200 000 koeputkihedelmöitys (IVF) -sykliä1, mikä mahdollisti tuhansien hedelmättömien parien perustamisen. Vaikka suurin osa IVF-protokollan vaiheista perustuu vahvaan näyttöön, yksi, profylaktinen antibioottien antaminen, on yleistä, mutta sen ei ole osoitettu tuottavan hyötyä. Tämä käytäntö alkoi vuonna 1978 keinona estää bakteerikontaminaatio katetrin kärjessä, jota käytettiin alkioiden siirtämiseen kohtuun.2 Vaikka myöhemmät tutkimukset osoittivat, että siirtokatetrien bakteerikontaminaatiolla oli kielteinen vaikutus IVF-syklin tuloksiin,3,4 uudempi, vankka satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jonka avulla havaittiin katetrin kärjen kontaminaatioaste, havaitsi kontaminaatiossa vähentyneen amoksisilliini-klavulanaatin rutiininomaisen annon yhteydessä. mutta ei eroa kliinisen raskauden määrässä.5 Kun otetaan huomioon rajalliset todisteet hyödyistä ja todellisista riskeistä, jotka aiheutuvat potilaiden altistamisesta tarpeettomille hoidoille, on selvitettävä, parantavatko profylaktiset antibiootit todella pariskunnille tärkeintä IVF-tulosta: raskautta.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, miten rutiininomaisen profylaktisen antibioottihoidon keskeyttäminen IVF:n aikana vaikuttaa kliiniseen raskausasteeseen. Tutkijoiden hypoteesi on, että antibioottien ennaltaehkäisyn keskeyttäminen ei ole huonompaa kuin rutiinianto.

Lisäksi tutkijat ehdottavat pienemmän tutkivan tutkimuksen suorittamista tässä 30 ensimmäisestä tutkimukseen osallistuneesta naisesta (15 kummassakin käsivarressa) emättimen mikrobiomin ja ihmisen viromin arvioimiseksi emättimen vanupuikolla. Nykyiset tutkimukset ovat rajallisia ja ristiriitaisia ​​mikrobiomin vaikutuksesta IVF-syklin tuloksiin. Tämä olisi ensimmäinen tutkimus, jossa arvioidaan muutoksia emättimen mikrobiomissa IVF-syklin aikana vasteena lääkkeille ja suprafysiologisille hormonitasoille, ja ensimmäinen tutkimus, joka arvioi ihmisen viromin tässä potilaspopulaatiossa. Tutkijat tutkivat eroja ryhmien sisällä ja niiden välillä ja arvioivat ennaltaehkäisevälle atsitromysiinille altistuneiden potilaiden ja potilaiden, jotka eivät altistu, mahdollisia vaikutuksia ja kliinisiä tuloksia. Emättimen mikrobiomin optimointi voisi toimia mahdollisena hoidon kohteena, joka auttaa lisäämään IVF:n onnistumisastetta tulevaisuudessa tavoitteena täysiaikainen, elävänä syntymä. Myös miespuolisten kumppaneiden näytteet arvioidaan.

Hypoteesin testaamiseksi tutkijat suorittavat satunnaistetun kontrolloidun noninferiority-tutkimuksen ja pyrkivät seuraaviin erityisiin tavoitteisiin:

Erityinen tavoite 1: Selvitä profylaktisen antibiootin antamisen keskeyttämisen vaikutus kliiniseen raskauden määrään (määritelty raskauspussiksi, jossa on sikiön napa ja sydämen aktiivisuus, ultraäänellä).

Tutkijat olettavat, että profylaktisten antibioottien keskeyttäminen ennen alkionsiirtoa ei ole huonompi (absoluuttinen ero ≤15 %) verrattuna rutiininomaiseen ennaltaehkäisyyn kliinisen raskausasteen suhteen.

Erityistavoite 2: Arvioi profylaktisen antibioottien annon vaikutus keskenmenojen määrään (raskauden menetys kliinistä raskautta kohti) ennen 20 viikkoa.

Työhypoteesi on, että keskenmenojen määrä on yhtä suuri näiden kahden ryhmän välillä.

Erityinen tavoite 3: Määritä antibioottien ennaltaehkäisemättömän annon vaikutus alkion kehitykseen.

Tutkijat olettavat, että alkion kehitys, arvioituna hedelmöitysasteen (kahden esituman alkioiden määrä kypsää munasolua kohti), blastokystakonversioasteen (päivän 5 alkioiden määrä kahden esituman alkioista) ja blastokystien käyttöasteen (päivän 5 alkioiden lukumäärä) perusteella. siirretty tai jäädytetty kahden esituman alkioita kohti) on samanarvoinen näiden kahden ryhmän välillä.

Erityinen tavoite 4: Selvitä profylaktisten antibioottien tai ennaltaehkäisyn keskeyttämisen vaikutus emättimen ja kohdun limakalvon mikrobiomiin.

Tutkijoiden hypoteesi on, että atsitromysiini vaikuttaa emättimen mikrobiomiin. Lisäksi koko IVF-syklin aikana odotetaan tapahtuvan muutoksia, jotka voivat liittyä syklin lopputuloksen päätepisteisiin.

Erityinen tavoite 5: Arvioi ihmisen viromin kliiniset vaikutukset IVF-tuloksiin.

Tutkijat olettavat, että subkliinisten eukaryoottivirusten olemassaolo liittyy negatiivisiin IVF-syklin tuloksiin.

Vaikutus: Tutkijat odottavat määrittelevänsä antibioottiprofylaksia keskeyttämisen kliinisen vaikutuksen ennen alkionsiirtoa mitattuna onnistuneen IVF-syklin markkereilla. Koska hypoteesi on, että ennaltaehkäisyn pidättäminen ei ole huonompi kuin rutiininomaista antibioottien antoa, näillä tuloksilla odotetaan olevan positiivinen kliininen vaikutus vähentämällä tarpeetonta laajakirjoista antibioottialtistusta ja mahdollisesti luovan paradigman muutoksen IVF-protokollassa.

Lähestyä:

Tämä on mahdollinen satunnaistettu, kontrolloitu non-inferiority-koe, jossa 178 paria saa standardinmukaisen hoidon profylaktisia antibiootteja (kontrolli) ja 178 paria ei saa profylaktisia antibiootteja (kokeellinen). Ensisijainen tulos on kliininen raskausaste. Ensimmäiset 50 ensimmäistä sykliään suorittavaa naista otetaan myös mukaan mikrobiomin ja viromin pilottitutkimukseen edellä kuvatulla tavalla. Odotettu ensisijainen tulos on, että profylaktisten antibioottien keskeyttäminen ei ole huonompi kuin antibioottiprofylaksia kliinisen raskausasteen suhteen hyväksyttävissä olevalla 15 prosentin ei-alempi marginaalilla. Toissijaisia ​​tuloksia ovat spontaani keskenmeno ja alkion kehitys mitattuna hedelmöitysasteella, blastokystien muuntoasteella, blastokystien käyttöasteella ja elävänä syntyvyyden määrällä. Parit, joiden naispuolinen kumppani on 18–43-vuotias ja jotka käyvät läpi uuden IVF-syklin, rekrytoidaan. Pariskunnat suljetaan pois ilmoittautumisesta, jos heillä on jokin vasta-aihe antibioottihoidolle, he eivät aio tehdä alkionsiirtoa (hedelmällisyyden säilyttämiseen tähtäävät potilaat ja munasolun luovuttajat), tarvitsevat laajennetun antibioottiturvan käyttöä munanhakuhetkellä, ovat jo antibioottihoidossa jostain syystä (esim. ylempien hengitysteiden tulehdus jne.), joilla on äskettäin ollut lantion alueen tulehdus tai he suunnittelevat rajoitettua keinosiemennystä (siemennetään rajoitettu määrä talteen otettuja munia). Parit otetaan mukaan tutkimukseen vain kerran. Ensisijainen tulos on kliininen raskausaste. Toissijaisiin tuloksiin kuuluvat spontaani keskenmeno ja alkion kehitys mitattuna hedelmöitysasteella, blastokystien muuntumisasteessa ja blastokystien käyttöasteessa ja elävänä syntyvyyden määrällä.

Parit, jotka käyvät läpi tuoreen IVF-syklin, tunnistetaan ja heidän kaavionsa tarkistetaan, jotta voidaan arvioida kelpoisuus osallistumiseen. Koulutettu opintokoordinaattori ottaa sitten puhelimitse yhteyttä pariskunnille, jotka täyttävät osallistumiskriteerit, ja heille tarjotaan ilmoittautumista. Kiinnostuksensa ilmaisseille sovitaan aika, jolloin heidän suostumuksensa allekirjoitetaan molempien kumppanien puolesta. Parit satunnaistetaan allekirjoitetun suostumuksen saatuaan. Satunnaistaminen profylaktisiin antibiootteihin tai ei antibiootteja suoritetaan lohkosatunnaistetulla tavalla syklin numeroa kohti tietokoneen satunnaislukugeneraattorin avulla suhteessa 1:1. Antibioottiryhmään satunnaistetut parit saavat edellä mainitun nykyisen hoito-ohjelman gonadotropiinin aloituspäivänä. Ei antibioottihoitoa satunnaistettuihin pariskunnille ei määrätä oraalista antibioottiprofylaksiaa. Pariskunnille, jotka suostuvat osallistumaan tutkimukseen, merkitään kaavioihinsa osallistuminen tutkimukseen. Pariskunnan hoitaja saa viestin, joka jää osaksi sähköistä sairauskertomusta potilaiden hoitoryhmien jakautumisesta, jotta he voivat määrätä antibiootteja asianmukaisesti. Embryologit sokeutuvat potilaiden hoitoryhmien jakamiseen.

Odotettu tulos on, että kliininen raskausaste ei ole huonompi ilman rutiininomaista antibioottiprofylaksia.