Antibióticos profilácticos antes de la transferencia embrionaria (PAPET): ECA (PAPET)

Más de 200 000 ciclos de fertilización in vitro (FIV) se iniciaron en los Estados Unidos en 2015,1 lo que permitió que miles de parejas infértiles formaran familias. Aunque la mayoría de los pasos en los protocolos de FIV se basan en pruebas sólidas, uno, la administración profiláctica de antibióticos, es común pero no se ha demostrado que produzca beneficios. Esta práctica comenzó en 1978 como un medio para prevenir la contaminación bacteriana de la punta del catéter utilizado para transferir embriones al útero.2 Aunque estudios posteriores demostraron que la contaminación bacteriana de los catéteres de transferencia tuvo un impacto negativo en los resultados del ciclo de FIV,3,4 un ensayo controlado aleatorizado sólido más reciente con poder para detectar las tasas de contaminación de la punta del catéter observó una disminución en la contaminación con la administración rutinaria de amoxicilina-clavulánico pero ninguna diferencia en la tasa de embarazo clínico.5 Dada la limitada evidencia de beneficio y el verdadero riesgo de someter a los pacientes a tratamientos innecesarios, se debe determinar si los antibióticos profilácticos realmente mejoran el resultado de la FIV que más importa a las parejas: el embarazo.

El objetivo de este estudio es determinar el impacto en la tasa de embarazo clínico de retener la terapia antibiótica profiláctica de rutina durante la FIV. La hipótesis de los investigadores es que la suspensión de la profilaxis antibiótica no será inferior a la administración habitual.

Además, los investigadores proponen realizar un estudio exploratorio más pequeño en esta población de las primeras 30 mujeres inscritas (15 en cada brazo) para evaluar el microbioma vaginal y el viroma humano obtenidos mediante un hisopo vaginal. Los estudios existentes son limitados y contradictorios con respecto a la influencia del microbioma en los resultados del ciclo de FIV. Este sería el primer estudio en evaluar las alteraciones en el microbioma vaginal a lo largo del ciclo de FIV en respuesta a medicamentos y niveles hormonales suprafisiológicos, y el primero en evaluar el viroma humano en esta población de pacientes.8 Los investigadores examinarían las diferencias dentro y entre los grupos y evaluarían el impacto potencial y los resultados clínicos de la asociación de los pacientes expuestos a azitromicina profiláctica y los que no. La optimización del microbioma vaginal podría servir como un objetivo potencial para la terapia para ayudar a aumentar las tasas de éxito de la FIV en el futuro con el objetivo de un nacimiento vivo a término. También se evaluarán muestras para parejas masculinas.

Para probar la hipótesis, los investigadores realizarán un ensayo aleatorio controlado de no inferioridad y perseguirán los siguientes objetivos específicos:

Objetivo específico 1: Determinar el efecto de la suspensión de la administración de antibióticos profilácticos sobre la tasa de embarazo clínico (definido como un saco gestacional, con polo fetal y actividad cardíaca, en la ecografía).

Los investigadores plantean la hipótesis de que la retención de antibióticos profilácticos antes de la transferencia de embriones no será inferior (diferencia absoluta ≤15%) a la profilaxis de rutina en términos de tasas de embarazo clínico.

Objetivo Específico 2: Evaluar el impacto de la administración profiláctica de antibióticos en la tasa de aborto espontáneo (pérdida de embarazo por embarazo clínico) antes de las 20 semanas.

La hipótesis de trabajo es que las tasas de aborto espontáneo serán equivalentes entre los dos grupos.

Objetivo Específico 3: Determinar el efecto de la no administración de antibióticos profilácticos sobre el desarrollo embrionario.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el desarrollo del embrión, evaluado por la tasa de fertilización (número de embriones de dos pronúcleos por ovocito maduro), la tasa de conversión de blastocistos (número de embriones del día 5 a partir de embriones de dos pronúcleos) y la tasa de utilización de blastocistos (número de embriones del día 5 transferidos o congelados por embriones de dos pronúcleos) será equivalente entre los dos grupos.

Objetivo específico 4: Determinar el impacto de los antibióticos profilácticos o la suspensión de la profilaxis en el microbioma vaginal y endometrial.

La hipótesis de los investigadores es que la azitromicina afectará el microbioma vaginal. Además, se espera ver cambios a lo largo del ciclo de FIV que pueden estar asociados con los puntos finales de los resultados del ciclo.

Objetivo Específico 5: Evaluar las implicaciones clínicas del viroma humano en los resultados de la FIV.

Los investigadores plantean la hipótesis de que la existencia de virus eucariotas subclínicos se asociará con resultados negativos del ciclo de FIV.

Impacto: los investigadores esperan definir el impacto clínico de suspender la profilaxis antibiótica antes de la transferencia de embriones, medido por los marcadores de un ciclo de FIV exitoso. Dado que la hipótesis es que la retención de la profilaxis no será inferior a la administración rutinaria de antibióticos, se espera que estos resultados tengan un impacto clínico positivo al disminuir la exposición innecesaria a antibióticos de amplio espectro y crear potencialmente un cambio de paradigma en los protocolos de FIV.

Acercarse:

Este será un ensayo de no inferioridad prospectivo, aleatorizado y controlado en el que 178 parejas recibirán el tratamiento estándar con antibióticos profilácticos (control) y 178 no recibirán antibióticos profilácticos (experimental). El resultado primario es la tasa de embarazo clínico. Las primeras 50 mujeres inscritas que se sometan a su primer ciclo también se inscribirán en el estudio piloto de microbioma y viroma como se describe anteriormente. El resultado primario esperado es que la retención de antibióticos profilácticos no será inferior a la profilaxis con antibióticos en términos de tasa de embarazo clínico con un margen de no inferioridad aceptable del 15%. Los resultados secundarios incluyen la tasa de abortos espontáneos y el desarrollo del embrión medido por la tasa de fertilización, la tasa de conversión de blastocistos, la tasa de utilización de blastocistos y la tasa de nacidos vivos. Se reclutarán parejas con una pareja femenina de entre 18 y 43 años que se sometan a un nuevo ciclo de FIV. Las parejas serán excluidas de la inscripción si tienen alguna contraindicación para el tratamiento con antibióticos, no tienen la intención de someterse a una transferencia de embriones (pacientes con preservación de la fertilidad y donantes de ovocitos), requieren el uso de una cobertura extendida de antibióticos en el momento de la extracción de óvulos, ya están tomando antibióticos por cualquier motivo. (es decir, infección de las vías respiratorias superiores, etc.), tiene un historial reciente de infección pélvica o está planeando una inseminación limitada (inseminar una cantidad limitada de los óvulos recuperados). Las parejas solo serán incluidas en el estudio una vez. El resultado primario es la tasa de embarazo clínico. Los resultados secundarios incluyen la tasa de aborto espontáneo y el desarrollo del embrión medido por la tasa de fertilización, la tasa de conversión de blastocistos y la tasa de utilización de blastocistos y la tasa de nacidos vivos.

Se identificarán las parejas que pasan por nuevos ciclos de FIV y se revisarán sus expedientes para evaluar la elegibilidad para la inclusión. Las parejas que cumplan con los criterios de inclusión serán contactadas por teléfono por un coordinador de estudio capacitado y se les ofrecerá la inscripción. Quienes manifiesten interés tendrán un tiempo fijado para que su consentimiento sea firmado por ambos socios. Las parejas serán aleatorias después de recibir el consentimiento firmado. La aleatorización a antibióticos profilácticos o a ningún antibiótico se realizará de forma aleatoria en bloque por número de ciclo a través de un generador de números aleatorios computarizado en una proporción de 1:1. Las parejas asignadas al azar al grupo de antibióticos recibirán el régimen actual indicado anteriormente el día del comienzo de la gonadotropina. A las parejas asignadas al azar al grupo sin tratamiento con antibióticos no se les prescribirá profilaxis con antibióticos orales. Las parejas que acepten participar tendrán marcadas sus fichas indicando su participación en el estudio. La enfermera respectiva de la pareja recibirá un mensaje que quedará en la historia clínica electrónica con respecto a la asignación del grupo de tratamiento del paciente para que pueda prescribir los antibióticos de manera adecuada. Los embriólogos estarán cegados a la asignación de grupos de tratamiento de pacientes.

El resultado esperado es que la tasa de embarazo clínico no sea inferior sin el uso de profilaxis antibiótica de rutina.