Profylactische antibiotica voorafgaand aan embryotransfer (PAPET): RCT (PAPET)

In 2015 werden in de Verenigde Staten meer dan 200.000 cycli van in-vitrofertilisatie (IVF) gestart, waardoor duizenden onvruchtbare koppels een gezin konden stichten. Hoewel de meeste stappen in IVF-protocollen gebaseerd zijn op sterk bewijs, is één, profylactische toediening van antibiotica, gebruikelijk, maar het is niet bewezen dat deze voordelen oplevert. Deze praktijk begon in 1978 als een middel om bacteriële besmetting van de punt van de katheter die wordt gebruikt om embryo's in de baarmoeder terug te brengen, te voorkomen.2 Hoewel daaropvolgende onderzoeken aantoonden dat bacteriële besmetting van de transferkatheters een negatieve invloed had op de resultaten van de IVF-cyclus,3,4 een recentere, robuuste gerandomiseerde gecontroleerde studie die de verontreinigingspercentages van de kathetertip opspoorde, constateerde een afname van de besmetting bij routinematige toediening van amoxicilline-clavulanaat maar geen verschil in klinisch zwangerschapspercentage.5 Gezien het beperkte bewijs voor voordeel en het werkelijke risico voor het onderwerpen van patiënten aan onnodige behandelingen, moet men bepalen of profylactische antibiotica daadwerkelijk de IVF-uitkomst verbeteren die het belangrijkst is voor paren: zwangerschap.

Het doel van deze studie is om de impact op het klinisch zwangerschapspercentage te bepalen van het onthouden van routinematige profylactische antibioticatherapie tijdens IVF. De hypothese van de onderzoekers is dat het achterhouden van antibiotische profylaxe niet inferieur zal zijn aan routinematige toediening.

Daarnaast stellen de onderzoekers voor om een ​​kleinere verkennende studie uit te voeren in deze populatie van de eerste 30 ingeschreven vrouwen (15 in elke arm) om het vaginale microbioom en het menselijke viroom te beoordelen, zoals verkregen met een vaginaal uitstrijkje. Bestaande onderzoeken zijn beperkt en tegenstrijdig met betrekking tot de invloed van het microbioom op de uitkomsten van de IVF-cyclus. Dit zou de eerste studie zijn om veranderingen in het vaginale microbioom tijdens de IVF-cyclus te evalueren als reactie op medicijnen en suprafysiologische hormoonspiegels, en de eerste om het menselijke viroom in deze patiëntenpopulatie te evalueren.8 De onderzoekers zouden verschillen binnen en tussen groepen onderzoeken en beoordelen op de mogelijke impact en associatie klinische resultaten van die patiënten die zijn blootgesteld aan profylactisch azithromycine, en degenen die dat niet zijn. Het optimaliseren van het vaginale microbioom zou kunnen dienen als een potentieel doelwit voor therapie om de slagingspercentages van IVF in de toekomst te helpen verhogen met als doel een voldragen, levend geboren kind. Monsters voor mannelijke partners zullen ook worden beoordeeld.

Om de hypothese te testen, zullen de onderzoekers een gerandomiseerde gecontroleerde non-inferioriteitsstudie uitvoeren en de volgende specifieke doelen nastreven:

Specifiek doel 1: Bepaal het effect van het onthouden van profylactische antibioticatoediening op het klinische zwangerschapspercentage (gedefinieerd als een zwangerschapszak, met foetale pool en hartactiviteit, op echografie).

De onderzoekers veronderstellen dat het onthouden van profylactische antibiotica vóór embryotransfer niet-inferieur zal zijn (absoluut verschil ≤15%) ten opzichte van routinematige profylaxe in termen van klinische zwangerschapspercentages.

Specifiek doel 2: Evalueer de impact van profylactische toediening van antibiotica op het aantal miskramen (zwangerschapsverlies per klinische zwangerschap) vóór 20 weken.

De werkhypothese is dat het aantal miskramen tussen de twee groepen gelijk zal zijn.

Specifiek doel 3: Bepaal het effect van geen profylactische toediening van antibiotica op de ontwikkeling van het embryo.

De onderzoekers veronderstellen dat de ontwikkeling van embryo's, zoals beoordeeld aan de hand van het bevruchtingspercentage (aantal embryo's met twee pronuclei per rijpe eicel), het conversiepercentage van blastocysten (aantal embryo's op dag 5 van embryo's met twee pronuclei) en het gebruikspercentage van blastocysten (aantal embryo's op dag 5). overgebracht of ingevroren per embryo met twee pronuclei) zal tussen de twee groepen gelijk zijn.

Specifiek doel 4: Bepaal de impact van profylactische antibiotica of het achterhouden van profylaxe op het vaginale en endometriale microbioom.

De hypothese van de onderzoekers is dat azithromycine het vaginale microbioom zal beïnvloeden. Bovendien wordt verwacht dat er tijdens de IVF-cyclus veranderingen optreden die verband kunnen houden met de eindpunten van de cyclus.

Specifiek doel 5: Evalueer de klinische implicaties van het menselijke viroom op IVF-uitkomsten.

De onderzoekers veronderstellen dat het bestaan ​​van subklinische eukaryote virussen geassocieerd zal zijn met negatieve IVF-cyclusuitkomsten.

Impact: De onderzoekers verwachten de klinische impact te bepalen van het achterhouden van antibiotische profylaxe vóór de embryotransfer, gemeten aan de hand van markers van een succesvolle IVF-cyclus. Aangezien de hypothese is dat het achterhouden van profylaxe niet inferieur zal zijn aan routinematige toediening van antibiotica, wordt verwacht dat deze resultaten een positief klinisch effect zullen hebben door onnodige blootstelling aan breedspectrumantibiotica te verminderen en mogelijk een paradigmaverschuiving in IVF-protocollen te creëren.

Nadering:

Dit wordt een prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde non-inferioriteitsstudie waarin 178 paren de standaardbehandeling profylactische antibiotica krijgen (controle) en 178 paren geen profylactische antibiotica krijgen (experimenteel). De primaire uitkomstmaat is het klinische zwangerschapspercentage. De eerste 50 ingeschreven vrouwen die hun eerste cyclus ondergaan, zullen ook worden ingeschreven in de microbioom- en viroompilootstudie zoals hierboven beschreven. Het verwachte primaire resultaat is dat het onthouden van profylactische antibiotica niet-inferieur zal zijn aan antibiotische profylaxe in termen van klinisch zwangerschapspercentage met een aanvaardbare non-inferioriteitsmarge van 15%. Secundaire uitkomsten zijn onder meer het aantal spontane miskramen en de ontwikkeling van het embryo, zoals gemeten aan de hand van het bevruchtingspercentage, het conversiepercentage van blastocysten, het gebruikspercentage van blastocysten en het percentage levende geboorten. Paren met een vrouwelijke partner van 18-43 jaar die een nieuwe IVF-cyclus doorlopen, zullen worden gerekruteerd. Koppels worden uitgesloten van inschrijving als ze een contra-indicatie hebben voor een antibioticabehandeling, niet van plan zijn om embryotransfers te ondergaan (patiënten met behoud van vruchtbaarheid en eiceldonoren), een uitgebreide antibioticadekking nodig hebben op het moment van het ophalen van de eicel, om welke reden dan ook al antibiotica gebruiken (d.w.z.: infectie van de bovenste luchtwegen enz.), een recente voorgeschiedenis van bekkeninfectie hebben, of van plan zijn om beperkte inseminatie uit te voeren (inseminatie van een beperkt aantal van de teruggevonden eieren). Koppels worden slechts één keer in het onderzoek opgenomen. De primaire uitkomstmaat is het klinische zwangerschapspercentage. Secundaire uitkomsten zijn onder meer het aantal spontane miskramen en de ontwikkeling van het embryo, gemeten aan de hand van het bevruchtingspercentage, het conversiepercentage van blastocysten en het gebruikspercentage van blastocysten en het aantal levendgeborenen.

Paren die door nieuwe IVF-cycli gaan, zullen worden geïdentificeerd en hun grafieken zullen worden beoordeeld om te beoordelen of ze in aanmerking komen voor opname. Paren die aan de inclusiecriteria voldoen, worden vervolgens telefonisch gecontacteerd door een getrainde studiecoördinator en aangeboden om zich in te schrijven. Degenen die interesse tonen, krijgen een tijd geregeld waarop hun toestemming voor beide partners wordt ondertekend. Koppels worden gerandomiseerd na ontvangst van ondertekende toestemming. Randomisatie naar profylactische antibiotica of geen antibiotica zal worden uitgevoerd op een blokgerandomiseerde manier per cyclusnummer via computer random number generator in een verhouding van 1:1. Paren die gerandomiseerd zijn naar de antibioticumgroep zullen het hierboven vermelde huidige regime krijgen op de dag dat met gonadotrofine wordt gestart. Stellen die gerandomiseerd zijn naar de groep die geen antibiotica krijgt, krijgen geen orale antibiotische profylaxe voorgeschreven. Paren die ermee instemmen om deel te nemen, zullen hun kaarten laten markeren om deelname aan het onderzoek aan te geven. De respectieve verpleegkundige van het paar zal een bericht ontvangen dat deel zal blijven uitmaken van het elektronische medische dossier met betrekking tot de toewijzing van de behandelingsgroep aan de patiënt, zodat ze op de juiste manier antibiotica kunnen voorschrijven. Embryologen zullen blind zijn voor de toewijzing van behandelgroepen aan patiënten.

Het verwachte resultaat is dat het klinische zwangerschapspercentage niet-inferieur zal zijn zonder het gebruik van routinematige antibiotische profylaxe.