Profylaktisk antibiotika før embryooverføring (PAPET): RCT (PAPET)

Over 200 000 in vitro fertiliseringssykluser (IVF) ble igangsatt i USA i 2015,1 som tillot tusenvis av infertile par å starte familier. Selv om de fleste trinnene i IVF-protokoller er basert på sterke bevis, er en, profylaktisk antibiotikaadministrasjon, vanlig, men ikke bevist å gi fordel. Denne praksisen begynte i 1978 som et middel for å forhindre bakteriell kontaminering av tuppen av kateteret som brukes til å overføre embryoer inn i livmoren.2 Selv om påfølgende studier viste at bakteriell kontaminering av overføringskatetrene hadde en negativ innvirkning på IVF-syklusresultatene, 3,4 bemerket en nyere, robust randomisert kontrollert studie drevet for å oppdage kateterspisskontamineringshastigheter en reduksjon i kontaminering med rutinemessig administrering av amoxicillin-klavulanat men ingen forskjell i klinisk graviditetsrate.5 Gitt det begrensede beviset for fordeler og den sanne risikoen for å utsette pasienter for unødvendige behandlinger, må man avgjøre om profylaktiske antibiotika faktisk forbedrer IVF-resultatet som betyr mest for par: graviditet.

Målet med denne studien er å bestemme innvirkningen på klinisk graviditetsrate ved å holde tilbake rutinemessig profylaktisk antibiotikabehandling under IVF. Etterforskernes hypotese er at tilbakeholdelse av antibiotikaprofylakse vil være ikke dårligere enn rutinemessig administrering.

I tillegg foreslår etterforskerne å gjennomføre en mindre utforskende studie i denne populasjonen av de første 30 kvinnene som ble registrert (15 i hver arm) for å vurdere det vaginale mikrobiomet og det humane viromet som er oppnådd ved vaginal vattpinne. Eksisterende studier er begrensede og motstridende angående påvirkning av mikrobiomet på IVF-syklusutfall. Dette ville være den første studien for å evaluere endringer i det vaginale mikrobiomet over IVF-syklusen som respons på medisiner og suprafysiologiske hormonnivåer, og den første som evaluerer det humane viromet i denne pasientpopulasjonen.8 Etterforskerne ville undersøke forskjeller innen og mellom grupper og vurdere potensielle virkninger og assosiasjonskliniske utfall for de pasientene som er utsatt for profylaktisk azitromycin, og de som ikke er det. Optimalisering av det vaginale mikrobiomet kan tjene som et potensielt mål for terapi for å øke suksessraten for IVF i fremtiden med målet om en full termin, levende fødsel. Prøver for mannlige partnere vil også bli evaluert.

For å teste hypotesen, vil etterforskerne gjennomføre en randomisert kontrollert ikke-mindreverdighetsprøve og forfølge følgende spesifikke mål:

Spesifikt mål 1: Bestem effekten av å holde tilbake profylaktisk antibiotikaadministrasjon på klinisk graviditetsrate (definert som en svangerskapssekk, med føtal pol og hjerteaktivitet, på ultralyd).

Etterforskerne antar at tilbakeholdelse av profylaktisk antibiotika før embryooverføring vil være ikke-underordnet (absolutt forskjell ≤15%) enn rutineprofylakse når det gjelder kliniske graviditetsrater.

Spesifikt mål 2: Evaluer virkningen av profylaktisk antibiotikaadministrasjon på spontanabortraten (graviditetstap per klinisk graviditet) før 20 uker.

Arbeidshypotesen er at spontanabortratene vil være likeverdige mellom de to gruppene.

Spesifikt mål 3: Bestem effekten av ingen profylaktisk antibiotikaadministrasjon på embryoutvikling.

Etterforskerne antar at embryoutvikling, som evaluert etter befruktningshastighet (antall to-pronuclei-embryoer per moden oocytt), blastocystkonverteringsrate (antall dag 5-embryoer fra to-pronuclei-embryoer) og blastocyst-utnyttelsesgrad (antall dag 5-embryoer) overført eller frosset per to-pronuclei embryoer) vil være ekvivalent mellom de to gruppene.

Spesifikt mål 4: Bestem virkningen av profylaktiske antibiotika eller tilbakeholdelse av profylakse på vaginal- og endometriemikrobiomet.

Etterforskernes hypotese er at azitromycin vil påvirke det vaginale mikrobiomet. I tillegg forventes det å se endringer på tvers av IVF-syklusen som kan være assosiert med syklusresultatendepunkter.

Spesifikt mål 5: Evaluer de kliniske implikasjonene av det humane viromet på IVF-utfall.

Etterforskerne antar at eksistensen av subkliniske eukaryote virus vil være assosiert med negative IVF-syklusresultater.

Virkning: Etterforskerne forventer å definere den kliniske effekten av å holde tilbake antibiotikaprofylakse før embryooverføring, målt med markører for en vellykket IVF-syklus. Siden hypotesen er at tilbakeholdelse av profylakse ikke vil være dårligere enn rutinemessig antibiotikaadministrasjon, forventes disse resultatene å ha en positiv klinisk effekt ved å redusere unødvendig bredspektret antibiotikaeksponering og potensielt skape et paradigmeskifte i IVF-protokoller.

Nærme seg:

Dette vil være et prospektivt randomisert kontrollert non-inferiority-forsøk der 178 par vil motta standard of care profylaktisk antibiotika (kontroll) og 178 ikke vil motta profylaktisk antibiotika (eksperimentell). Det primære resultatet er klinisk graviditetsrate. De første 50 kvinnene som er registrert som gjennomgår sin første syklus, vil også bli registrert i mikrobiome- og virompilotstudien som beskrevet ovenfor. Det forventede primære resultatet er at tilbakeholdelse av profylaktisk antibiotika vil være ikke dårligere enn antibiotikaprofylakse når det gjelder klinisk graviditetsrate med en akseptabel non-inferiority margin på 15 %. Sekundære utfall inkluderer spontanabortrate og embryoutvikling målt ved fertiliseringsrate, blastocystkonverteringsrate, blastocystutnyttelsesrate og levendefødsel. Par med en kvinnelig partner i alderen 18-43 år som går gjennom en ny IVF-syklus vil bli rekruttert. Par vil bli ekskludert fra innmelding dersom de har noen kontraindikasjon for antibiotikabehandling, ikke har til hensikt å gjennomgå embryooverføring (fertilitetsbevarende pasienter og oocyttdonorer), krever bruk av utvidet antibiotikadekning ved egguttak, allerede er på antibiotika uansett grunn (dvs. øvre luftveisinfeksjon osv.), har en nylig historie med bekkeninfeksjon, eller planlegger begrenset inseminering (inseminering av et begrenset antall av de hentede eggene). Par vil kun bli inkludert i studien én gang. Det primære resultatet er klinisk graviditetsrate. Sekundære utfall inkluderer spontanabortrate og embryoutvikling målt ved befruktningsrate, blastocystkonverteringsrate og blastocystutnyttelsesrate og levende fødselsrate.

Par som går gjennom nye IVF-sykluser vil bli identifisert og deres diagrammer gjennomgått for å vurdere kvalifisering for inkludering. Par som oppfyller inklusjonskriteriene vil da bli kontaktet via telefon av en utdannet studiekoordinator og tilbudt påmelding. De som melder interesse vil få avtalt en tid for at samtykket kan signeres for begge partnere. Par vil bli randomisert etter mottak av signert samtykke. Randomisering til profylaktiske antibiotika eller ingen antibiotika vil bli utført på en blokkrandomisert måte per syklusnummer via datamaskinens tilfeldige tallgenerator i et 1:1-forhold. Par randomisert til antibiotikagruppen vil motta det ovenfor angitte gjeldende regimet dagen for gonadotropinstart. Par randomisert til gruppen uten antibiotikabehandling vil ikke bli foreskrevet oral antibiotikaprofylakse. Par som samtykker i å delta vil få kartene sine merket som indikerer deltakelse i studien. Ekteparets respektive sykepleier vil motta en melding som forblir en del av den elektroniske journalen om tildeling av pasientbehandlingsgruppe slik at de kan foreskrive antibiotika på riktig måte. Embryologer vil bli blindet for tildeling av pasientbehandlingsgrupper.

Det forventede resultatet er at den kliniske graviditetsraten vil være ikke-inferiør uten bruk av rutinemessig antibiotikaprofylakse.