Профилактическое назначение антибиотиков перед переносом эмбрионов (PAPET): РКИ (PAPET)

В 2015 году в США было проведено более 200 000 циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)1, что позволило тысячам бесплодных пар создать семьи. Хотя большинство шагов в протоколах ЭКО основаны на убедительных доказательствах, один из них, профилактическое введение антибиотиков, является обычным явлением, но его эффективность не доказана. Эта практика началась в 1978 году как средство предотвращения бактериального загрязнения кончика катетера, используемого для переноса эмбрионов в матку.2 Хотя последующие исследования показали, что бактериальное загрязнение катетеров для переноса имело негативное влияние на исходы цикла ЭКО,3,4 более недавнее надежное рандомизированное контролируемое исследование, способное определить уровень загрязнения кончиков катетеров, показало снижение загрязнения при рутинном введении амоксициллина-клавуланата. но нет разницы в клинической частоте наступления беременности.5 Учитывая ограниченные доказательства пользы и истинный риск того, что пациенты будут подвергаться ненужному лечению, необходимо определить, действительно ли профилактические антибиотики улучшают исход ЭКО, который наиболее важен для пар: беременность.

Целью данного исследования является определение влияния отказа от плановой профилактической антибактериальной терапии во время ЭКО на частоту наступления клинической беременности. Гипотеза исследователей состоит в том, что отказ от антибиотикопрофилактики не уступает обычному назначению.

Кроме того, исследователи предлагают провести небольшое предварительное исследование в этой популяции первых 30 включенных женщин (по 15 в каждой группе) для оценки вагинального микробиома и вирома человека, полученных с помощью вагинального мазка. Существующие исследования ограничены и противоречивы в отношении влияния микробиома на результаты цикла ЭКО. Это будет первое исследование, в котором оцениваются изменения микробиома влагалища на протяжении цикла ЭКО в ответ на лекарства и супрафизиологические уровни гормонов, а также первое исследование вирома человека в этой популяции пациентов.8 Исследователи изучат различия внутри групп и между группами и оценят потенциальное влияние и ассоциативные клинические исходы у тех пациентов, которые получали азитромицин в профилактических целях, и у тех, кто не получал. Оптимизация вагинального микробиома может служить потенциальной мишенью для терапии, чтобы помочь увеличить показатели успеха ЭКО в будущем с целью доношенного живорождения. Образцы для партнеров-мужчин также будут оцениваться.

Чтобы проверить гипотезу, исследователи проведут рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности и будут преследовать следующие конкретные цели:

Конкретная цель 1: Определить влияние отказа от профилактического введения антибиотиков на клиническую частоту наступления беременности (определяемую как плодное яйцо, полюс плода и сердечную деятельность, на УЗИ).

Исследователи предполагают, что отказ от профилактического приема антибиотиков перед переносом эмбриона не уступает (абсолютная разница ≤15%) по сравнению с обычной профилактикой с точки зрения клинической частоты наступления беременности.

Конкретная цель 2: Оценить влияние профилактического назначения антибиотиков на частоту выкидышей (потеря беременности на клиническую беременность) до 20 недель.

Рабочая гипотеза состоит в том, что частота выкидышей будет эквивалентна между двумя группами.

Конкретная цель 3: определить влияние отсутствия профилактического введения антибиотиков на развитие эмбриона.

Исследователи предполагают, что развитие эмбриона, оцениваемое по скорости оплодотворения (количество эмбрионов с двумя пронуклеусами на зрелый ооцит), скорости конверсии бластоцисты (количество эмбрионов на 5-й день из эмбрионов с двумя пронуклеусами) и коэффициенту использования бластоцисты (количество эмбрионов на 5-й день перенесенных или замороженных эмбрионов с двумя пронуклеусами) будут эквивалентны между двумя группами.

Конкретная цель 4: определить влияние профилактического приема антибиотиков или отказа от профилактики на вагинальный и эндометриальный микробиом.

Гипотеза исследователей состоит в том, что азитромицин воздействует на вагинальный микробиом. Кроме того, ожидается, что в цикле ЭКО произойдут изменения, которые могут быть связаны с конечными точками результатов цикла.

Конкретная цель 5: Оценить клинические последствия человеческого вирома на результаты ЭКО.

Исследователи предполагают, что существование субклинических эукариотических вирусов будет связано с отрицательными результатами цикла ЭКО.

Воздействие: исследователи рассчитывают определить клинические последствия отказа от антибиотикопрофилактики перед переносом эмбрионов, измеряемые маркерами успешного цикла ЭКО. Поскольку гипотеза состоит в том, что отказ от профилактики не уступает рутинному назначению антибиотиков, ожидается, что эти результаты окажут положительное клиническое влияние, уменьшив ненужное воздействие антибиотиков широкого спектра действия и потенциально создав сдвиг парадигмы в протоколах ЭКО.

Подход:

Это будет проспективное рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности, в котором 178 пар будут получать стандартную профилактическую антибиотикотерапию (контрольная группа), а 178 пар не будут получать профилактическую антибиотикотерапию (экспериментальная группа). Первичным результатом является клиническая частота наступления беременности. Первые 50 женщин, прошедших первый цикл, также будут включены в пилотное исследование микробиома и вирома, как описано выше. Ожидаемый первичный результат заключается в том, что отказ от антибиотикопрофилактики не уступает антибиотикопрофилактике с точки зрения клинической частоты наступления беременности с приемлемым пределом неполноценности 15%. Вторичные исходы включают частоту самопроизвольных выкидышей и развитие эмбриона, измеряемое частотой оплодотворения, коэффициентом конверсии бластоцисты, коэффициентом использования бластоцисты и коэффициентом живорождения. Будут набраны пары с партнершей в возрасте 18–43 лет, проходящие новый цикл ЭКО. Пары будут исключены из регистрации, если у них есть какие-либо противопоказания к лечению антибиотиками, они не собираются подвергаться переносу эмбрионов (пациенты с сохранением фертильности и доноры ооцитов), требуют использования расширенного покрытия антибиотиками во время извлечения яйцеклеток, уже принимают антибиотики по любой причине. (например, инфекции верхних дыхательных путей и т. д.), недавно перенесшие инфекцию органов малого таза или планирующие ограниченное осеменение (осеменение ограниченного количества полученных яйцеклеток). Пары будут включены в исследование только один раз. Первичным результатом является клиническая частота наступления беременности. Вторичные исходы включают частоту спонтанных выкидышей и развитие эмбриона, измеряемое частотой оплодотворения, коэффициентом конверсии бластоцист, коэффициентом использования бластоцист и коэффициентом живорождения.

Пары, проходящие новые циклы ЭКО, будут определены, и их карты будут рассмотрены для оценки права на включение. Затем обученный координатор исследования свяжется с парами, отвечающими критериям включения, по телефону и предложит зачисление. Тем, кто выразит интерес, будет назначено время для подписания их согласия для обоих партнеров. Пары будут рандомизированы после получения подписанного согласия. Рандомизация для профилактического назначения антибиотиков или отсутствия антибиотиков будет выполняться блочно-рандомизированным способом на номер цикла с помощью компьютерного генератора случайных чисел в соотношении 1:1. Пары, рандомизированные в группу антибиотиков, получат текущую схему лечения, указанную выше, в день начала приема гонадотропина. Парам, рандомизированным в группу без лечения антибиотиками, не будет назначаться пероральная антибиотикопрофилактика. Пары, которые согласятся участвовать, будут отмечены на картах, указывающих на участие в исследовании. Соответствующая медсестра пары получит сообщение, которое останется частью электронной медицинской карты, относительно распределения пациентов по группам лечения, чтобы они могли правильно назначать антибиотики. Эмбриологи не будут осведомлены о распределении пациентов по группам лечения.

Ожидаемый результат заключается в том, что клиническая частота наступления беременности будет не ниже без использования рутинной антибиотикопрофилактики.