Antibióticos profiláticos antes da transferência de embriões (PAPET): RCT (PAPET)

Mais de 200.000 ciclos de fertilização in vitro (FIV) foram iniciados nos Estados Unidos em 2015,1 permitindo que milhares de casais inférteis constituíssem famílias. Embora a maioria das etapas dos protocolos de fertilização in vitro sejam baseadas em fortes evidências, uma delas, a administração profilática de antibióticos, é comum, mas não provou produzir benefícios. Essa prática começou em 1978 como um meio de prevenir a contaminação bacteriana da ponta do cateter usado para transferir embriões para o útero.2 Embora estudos subsequentes tenham mostrado que a contaminação bacteriana dos cateteres de transferência teve um impacto negativo nos resultados do ciclo de fertilização in vitro,3,4 um estudo controlado randomizado robusto mais recente, desenvolvido para detectar taxas de contaminação da ponta do cateter, observou uma diminuição na contaminação com a administração de rotina de amoxicilina-clavulanato mas nenhuma diferença na taxa de gravidez clínica.5 Dada a evidência limitada de benefício e o verdadeiro risco de submeter os pacientes a tratamentos desnecessários, deve-se determinar se os antibióticos profiláticos realmente melhoram o resultado da fertilização in vitro que mais importa para os casais: a gravidez.

O objetivo deste estudo é determinar o impacto na taxa de gravidez clínica da suspensão da antibioticoterapia profilática de rotina durante a fertilização in vitro. A hipótese dos investigadores é que suspender a profilaxia antibiótica não será inferior à administração de rotina.

Além disso, os investigadores propõem realizar um estudo exploratório menor nesta população das primeiras 30 mulheres inscritas (15 em cada braço) para avaliar o microbioma vaginal e o viroma humano obtidos por swab vaginal. Os estudos existentes são limitados e conflitantes em relação à influência do microbioma nos resultados do ciclo de fertilização in vitro. Este seria o primeiro estudo a avaliar alterações no microbioma vaginal ao longo do ciclo de fertilização in vitro em resposta a medicamentos e níveis hormonais suprafisiológicos, e o primeiro a avaliar o viroma humano nesta população de pacientes.8 Os investigadores examinariam as diferenças dentro e entre os grupos e avaliariam o impacto potencial e a associação dos resultados clínicos dos pacientes expostos à azitromicina profilática e daqueles que não foram. A otimização do microbioma vaginal pode servir como um alvo potencial para a terapia para ajudar a aumentar as taxas de sucesso da fertilização in vitro no futuro, com o objetivo de um nascimento vivo a termo. Amostras de parceiros masculinos também serão avaliadas.

Para testar a hipótese, os investigadores conduzirão um estudo randomizado controlado de não inferioridade e perseguirão os seguintes objetivos específicos:

Objetivo Específico 1: Determinar o efeito da suspensão da administração profilática de antibióticos na taxa de gravidez clínica (definida como saco gestacional, com pólo fetal e atividade cardíaca, na ultrassonografia).

Os investigadores levantam a hipótese de que a suspensão de antibióticos profiláticos antes da transferência de embriões não será inferior (diferença absoluta ≤15%) à profilaxia de rotina em termos de taxas de gravidez clínica.

Objetivo Específico 2: Avaliar o impacto da administração profilática de antibióticos na taxa de aborto espontâneo (perda de gravidez por gravidez clínica) antes de 20 semanas.

A hipótese de trabalho é que as taxas de aborto serão equivalentes entre os dois grupos.

Objetivo Específico 3: Determinar o efeito da não administração profilática de antibióticos no desenvolvimento do embrião.

Os investigadores levantam a hipótese de que o desenvolvimento do embrião, avaliado pela taxa de fertilização (número de embriões de dois pronúcleos por oócito maduro), taxa de conversão de blastocisto (número de embriões de 5º dia de embriões de dois pronúcleos) e taxa de utilização de blastocisto (número de embriões de 5º dia transferidos ou congelados por embriões de dois pronúcleos) serão equivalentes entre os dois grupos.

Objetivo Específico 4: Determinar o impacto dos antibióticos profiláticos ou da suspensão da profilaxia no microbioma vaginal e endometrial.

A hipótese dos investigadores é que a azitromicina afetará o microbioma vaginal. Além disso, espera-se ver mudanças ao longo do ciclo de fertilização in vitro que podem estar associadas aos desfechos do ciclo.

Objetivo Específico 5: Avaliar as implicações clínicas do viroma humano nos resultados da fertilização in vitro.

Os investigadores levantam a hipótese de que a existência de vírus eucarióticos subclínicos estará associada a resultados negativos do ciclo de fertilização in vitro.

Impacto: Os investigadores esperam definir o impacto clínico da suspensão da profilaxia antibiótica antes da transferência de embriões, medido por marcadores de um ciclo de fertilização in vitro bem-sucedido. Como a hipótese é que suspender a profilaxia não será inferior à administração rotineira de antibióticos, espera-se que esses resultados tenham um impacto clínico positivo, diminuindo a exposição desnecessária a antibióticos de amplo espectro e potencialmente criando uma mudança de paradigma nos protocolos de fertilização in vitro.

Abordagem:

Este será um estudo prospectivo randomizado controlado de não inferioridade no qual 178 casais receberão antibióticos profiláticos padrão (controle) e 178 não receberão antibióticos profiláticos (experimental). O desfecho primário é a taxa de gravidez clínica. As primeiras 50 mulheres inscritas em seu primeiro ciclo também serão inscritas no estudo piloto de microbioma e viroma, conforme descrito acima. O resultado primário esperado é que a suspensão de antibióticos profiláticos não seja inferior à profilaxia antibiótica em termos de taxa de gravidez clínica com uma margem de não inferioridade aceitável de 15%. Os resultados secundários incluem taxa de aborto espontâneo e desenvolvimento embrionário medido pela taxa de fertilização, taxa de conversão de blastocisto, taxa de utilização de blastocisto e taxa de nascidos vivos. Serão excluídos da inscrição os casais que apresentarem alguma contraindicação ao tratamento com antibióticos, não pretenderem se submeter à transferência de embriões (pacientes com preservação da fertilidade e doadoras de ovócitos), necessitarem de uso de cobertura antibiótica estendida no momento da coleta de óvulos, já estiverem tomando antibióticos por qualquer motivo (isto é: infecção respiratória superior, etc.), tem um histórico recente de infecção pélvica ou está planejando uma inseminação limitada (inseminação de um número limitado de óvulos recuperados). Os casais só serão incluídos no estudo uma vez. O desfecho primário é a taxa de gravidez clínica. Os resultados secundários incluem taxa de aborto espontâneo e desenvolvimento do embrião medido pela taxa de fertilização, taxa de conversão de blastocisto e taxa de utilização de blastocisto e taxa de nascidos vivos.

Casais passando por novos ciclos de fertilização in vitro serão identificados e seus prontuários revisados ​​para avaliar a elegibilidade para inclusão. Os casais que atenderem aos critérios de inclusão serão contatados por telefone por um coordenador de estudo treinado e a inscrição será oferecida. Aqueles que manifestarem interesse terão um horário agendado para que o consentimento seja assinado por ambos os parceiros. Os casais serão randomizados após o recebimento do consentimento assinado. A randomização para antibióticos profiláticos ou nenhum antibiótico será realizada de forma randomizada em bloco por número de ciclo via gerador de número aleatório de computador em uma proporção de 1:1. Casais randomizados para o grupo de antibióticos receberão o regime atual indicado acima no dia do início da gonadotropina. Casais randomizados para o grupo de tratamento sem antibióticos não receberão prescrição de profilaxia antibiótica oral. Os casais que aceitarem participar terão seus prontuários marcados indicando a participação no estudo. A respectiva enfermeira do casal receberá uma mensagem que permanecerá no prontuário eletrônico referente à alocação do grupo de tratamento do paciente para que possa prescrever antibióticos adequadamente. Os embriologistas serão cegos para a alocação do grupo de tratamento do paciente.

O resultado esperado é que a taxa de gravidez clínica não seja inferior sem o uso de profilaxia antibiótica de rotina.