Effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken och farmakodynamiken hos Betrixiban, en oral FXa-antagonist

Inklusionskriterier:

1. Kohorter 1 & 2: Man eller kvinna 18 till 70 med stabil kronisk leverinsufficiens på grund av cirros bekräftad med biopsi, ultraljud, CT eller MRT (Kohort 1 - Mild funktionsnedsättning, Child-Pugh kategori A; Kohort 2 - Måttlig funktionsnedsättning, barn -Pugh Kategori B). Kohort 3: väsentligen frisk man eller kvinna utan leversjukdom vars kön, ålder och vikt matchar patienter i kohorter 1 och 2 för att resultera i liknande genomsnittlig demografi.
2. Body Mass Index mellan 18 och 35 kg*m-2 och väger minst 50 kg.
3. Preventivmedel. Män måste gå med på acceptabla preventivmedel. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på två acceptabla former av preventivmedel. Postmenopausala kvinnor måste inte ha haft någon regelbunden menstruationsblödning under minst ett år före den initiala doseringen och bekräftas av ett test för förhöjda follikelstimulerande hormonnivåer i plasma vid screening för kvinnor som inte fått hormonersättningsterapi (HRT). Kvinnor som rapporterar kirurgisk sterilisering måste ha genomgått ingreppet minst sex månader före dosering, med stöd av klinisk dokumentation.
4. Försökspersonen har kliniskt omärklig sjukdomshistoria, fysisk undersökning, EKG, laboratorievärden och vitala tecken, som fastställts av utredaren. Försökspersoner i kohorter 1 och 2 kan ha: onormala leverfunktionstester, INR upp till 2,2, PT upp till 6 sekunder över kontroll, aPPT upp till 45 sekunder och trombocyter ner till 45 000/uL.
5. Försökspersonen röker <12 cigaretter per dag eller motsvarande och samtycker till inga eller reducerade tobaksprodukter när han är bosatt.
6. Försökspersonen kan läsa och ge skriftligt informerat samtycke och undertecknat IRB-godkänt samtyckesformulär.
7. Patienten har adekvat venös tillgång för blodprovstagning.

Exklusions kriterier:

1. Patienten har en historia, symtom på eller riskfaktorer för blödning eller ett avföringsprov inom 6 månader efter dosering positivt för ockult blod.
2. Patienten har en absolut/relativ kontraindikation mot antikoagulering på grund av: historia av intrakraniell blödning, allvarlig aktiv blödning, nyligen genomförd hjärn-, ögon- eller ryggmärgsoperation eller större operation inom 6 månader efter dosering.
3. Patienten har en historia av eller riskfaktorer för ett hyperkoagulerbart eller trombotiskt tillstånd.
4. Försökspersonen har en historia av någon kliniskt signifikant hjärt-, endokrinologisk, hematologisk, hepatisk (förutom kohorter 1 och 2), immunologisk, metabolisk, urologisk, pulmonell, neurologisk, dermatologisk, psykiatrisk, njursjukdom eller annan allvarlig sjukdom förutom den underliggande sjukdomen i Kohorter 1 och 2.
5. Patienten har ett beräknat kreatininclearance på <60 ml/min, bestämt med Cockcroft-Gault-metoden.

6. Samtidig medicinering:

   1. För alla försökspersoner är illegala droger, orala preventivmedel och hormonersättningsterapi uteslutna inom 30 dagar före dag -1.
   2. För alla försökspersoner är receptfria läkemedel, inklusive kosttillskott och örtprodukter uteslutna inom 14 dagar före dag -1.
   3. Försökspersoner som är inskrivna i kohort 3 kommer att exkluderas om patienten har tagit några receptbelagda läkemedel under de 30 dagarna före dosering. Dessutom kommer försökspersonen att uteslutas om han/hon inte går med på att avstå från samtidiga läkemedel under hela studien såvida det inte är medicinskt nödvändigt enligt utredaren.
   4. Försökspersoner som är inskrivna i kohort 1 och 2 kan fortsätta att ta stabila redan existerande mediciner under hela studien med undantag för starka P-gp-hämmare. Starka P-gp-hämmare inkluderar men är inte begränsade till: amiodaron, azitromycin, klaritromycin, erytromycin, ketokonazol och verapamil. Föreskriven stabil acetaminophen användning upp till 2 000 mg per dag är tillåten. All acetaminophen användning med alkohol inom 48 timmar efter dosering är förbjuden. Dessutom kommer försökspersonen att uteslutas om han/hon inte går med på att avstå från ytterligare samtidiga läkemedel under hela studien såvida det inte är medicinskt nödvändigt enligt utredaren.
7. Patienten har en historia av allvarligt trauma eller benfraktur inom 6 månader före dosering; eller planerad operation inom 1 månad efter dosering.
8. Patienten har en historia av bloddonation på mer än 500 ml inom 3 månader före dosering.
9. Försökspersonen har fått en prövningsläkemedelsprodukt inom 30 dagar eller 5 halveringstider av undersökningssubstansen, beroende på vilket som är störst, från dag -1.
10. Ämnet har positiv screening för missbruk av droger på dag -1.
11. Försökspersonen samtycker inte till att avstå från alkoholkonsumtion från 48 timmar före dosering genom utskrivning.
12. Patienten har ett medicinskt eller kirurgiskt tillstånd som kan försämra läkemedelsabsorptionen.
13. Personen är gravid eller ammar.
14. Försökspersonen har något tillstånd som skulle kunna störa eller för vilket behandlingen kan störa genomförandet av studien, eller skulle, enligt utredarens åsikt, öka risken för försökspersonens deltagande i studien.