Vliv poškození jater na farmakokinetiku a farmakodynamiku Betrixibanu, perorálního antagonisty FXa

Kritéria pro zařazení:

1. Skupiny 1 a 2: Muž nebo žena ve věku 18 až 70 let se stabilním onemocněním chronického poškození jater v důsledku cirhózy potvrzené biopsií, ultrazvukem, CT nebo MRI (Kohorta 1 – Mírné poškození, Child-Pugh kategorie A; Kohorta 2 – Středně těžké poškození, dítě -Pugh kategorie B). Kohorta 3: v podstatě zdravý muž nebo žena bez onemocnění jater, jejichž pohlaví, věk a hmotnost odpovídají pacientům ve kohortách 1 a 2, aby výsledkem byla podobná průměrná demografická skupina.
2. Index tělesné hmotnosti mezi 18 a 35 kg*m-2 a váží alespoň 50 kg.
3. Antikoncepce. Muži musí souhlasit s přijatelnými metodami antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit se dvěma přijatelnými formami antikoncepce. Ženy po menopauze nesměly mít pravidelné menstruační krvácení po dobu nejméně jednoho roku před úvodním podáním dávky a potvrzeno testem zvýšené hladiny folikuly stimulujícího hormonu v plazmě při screeningu u žen, které nedostávají hormonální substituční terapii (HRT). Ženy, které hlásí chirurgickou sterilizaci, musely podstoupit tento zákrok alespoň šest měsíců před podáním dávky, doložené klinickou dokumentací.
4. Subjekt má klinicky bezvýznamnou anamnézu, fyzikální vyšetření, EKG, laboratorní hodnoty a vitální funkce, jak určil zkoušející. Subjekty v kohortách 1 a 2 mohou mít: abnormální jaterní testy, INR až 2,2, PT až 6 sekund nad kontrolou, aPPT až 45 sekund a krevní destičky až 45 000/ul.
5. Subjekt kouří méně než 12 cigaret denně nebo ekvivalent a souhlasí s tím, že nebude mít žádné tabákové výrobky nebo je bude mít omezený počet, dokud má bydliště.
6. Subjekt je schopen si přečíst a dát písemný informovaný souhlas a podepsat formulář souhlasu schválený IRB.
7. Subjekt má adekvátní žilní přístup pro odběr krve.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má anamnézu, příznaky nebo rizikové faktory pro krvácení nebo vzorek stolice do 6 měsíců od podání dávky pozitivní na skrytou krev.
2. Subjekt má absolutní/relativní kontraindikaci antikoagulace kvůli: anamnéze intrakraniálního krvácení, těžkému aktivnímu krvácení, nedávné operaci mozku, oka nebo míchy nebo velkému chirurgickému zákroku během 6 měsíců od podání dávky.
3. Subjekt má anamnézu nebo rizikové faktory pro hyperkoagulační nebo trombotický stav.
4. Subjekt má v anamnéze jakékoli klinicky významné srdeční, endokrinologické, hematologické, jaterní (kromě kohort 1 a 2), imunologické, metabolické, urologické, plicní, neurologické, dermatologické, psychiatrické, renální nebo jiné závažné onemocnění jiné než základní onemocnění v Kohorty 1 a 2.
5. Subjekt má vypočtenou clearance kreatininu <60 ml/min, jak bylo stanoveno metodou Cockcroft-Gault.

6. Současné užívání léků:

   1. U všech subjektů jsou vyloučeny nelegální drogy, perorální antikoncepce a hormonální substituční terapie během 30 dnů před dnem -1.
   2. U všech subjektů jsou během 14 dnů před dnem -1 vyloučeny volně prodejné léky, včetně doplňků stravy a rostlinných produktů.
   3. Subjekty zapsané do kohorty 3 budou vyloučeny, pokud subjekt užil nějaké léky na předpis během 30 dnů před podáním dávky. Kromě toho bude subjekt vyloučen, pokud nebude souhlasit s tím, že se během studie zdrží souběžných léků, pokud to není z lékařského hlediska nezbytné, jak určí zkoušející.
   4. Subjekty zařazené do kohorty 1 a 2 mohou během studie pokračovat v užívání stabilních již existujících léků s výjimkou silných inhibitorů P-gp. Silné inhibitory P-gp zahrnují, ale nejsou omezeny na: amiodaron, azithromycin, klarithromycin, erythromycin, ketokonazol a verapamil. Je přípustné předepsané stabilní užívání acetaminofenu až do 2 000 mg denně. Jakékoli použití acetaminofenu s alkoholem do 48 hodin po podání je zakázáno. Kromě toho bude subjekt vyloučen, pokud nebude souhlasit s tím, že se během studie zdrží dalších souběžných léků, pokud to není z lékařského hlediska nezbytné, jak určí zkoušející.
7. Subjekt měl v anamnéze vážné trauma nebo zlomeninu kosti během 6 měsíců před podáním dávky; nebo plánovanou operaci do 1 měsíce po podání dávky.
8. Subjekt měl v anamnéze darování krve více než 500 ml během 3 měsíců před podáním dávky.
9. Subjekt obdržel testovaný lékový produkt během 30 dnů nebo 5 poločasů testované sloučeniny, podle toho, co je větší, ode dne -1.
10. Subjekt má pozitivní screening na zneužívání drog v den -1.
11. Subjekt nesouhlasí s odepřením konzumace alkoholu 48 hodin před podáním dávky až do propuštění.
12. Subjekt má zdravotní nebo chirurgický stav, který může zhoršit absorpci léčiva.
13. Subjekt je těhotný nebo kojí.
14. Subjekt má jakýkoli stav, který by mohl narušovat nebo u kterého by léčba mohla narušovat provádění studie, nebo by podle názoru zkoušejícího zvýšila riziko účasti subjektu ve studii.