Effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken og farmakodynamikken til Betrixiban, en oral FXa-antagonist

Inklusjonskriterier:

1. Kohorter 1 og 2: Mann eller kvinne 18 til 70 med stabil kronisk nedsatt leverfunksjon på grunn av skrumplever bekreftet ved biopsi, ultralyd, CT eller MR (Kohort 1 - Lett svekkelse, Child-Pugh kategori A; Kohort 2 - Moderat svekkelse, barn -Pugh Kategori B). Kohort 3: i hovedsak sunn mann eller kvinne uten leversykdom hvis kjønn, alder og vekt samsvarer med pasienter i kohorter 1 og 2 for å resultere i lignende gjennomsnittlig demografi.
2. Kroppsmasseindeks mellom 18 og 35 kg*m-2 og veier minst 50 kg.
3. Prevensjon. Menn må godta akseptable prevensjonsmetoder. Kvinner i fertil alder må godta to akseptable former for prevensjon. Postmenopausale kvinner må ikke ha hatt regelmessige menstruasjonsblødninger i minst ett år før førstegangsdosering og bekreftet av en test for forhøyet follikkelstimulerende hormonnivå i plasma ved screening for kvinner som ikke får hormonsubstitusjonsbehandling (HRT). Kvinner som rapporterer kirurgisk sterilisering må ha hatt prosedyren minst seks måneder før dosering, støttet av klinisk dokumentasjon.
4. Forsøkspersonen har klinisk umerkelig sykehistorie, fysisk undersøkelse, EKG, laboratorieverdier og vitale tegn, som bestemt av etterforskeren. Personer i kohorter 1 og 2 kan ha: unormale leverfunksjonstester, INR opptil 2,2, PT opptil 6 sekunder over kontroll, aPPT opptil 45 sekunder og blodplater ned til 45 000/uL.
5. Forsøkspersonen røyker <12 sigaretter per dag eller tilsvarende og godtar ingen eller reduserte tobakksprodukter mens han er bosatt.
6. Forsøkspersonen kan lese og gi skriftlig informert samtykke og signerte det IRB-godkjente samtykkeskjemaet.
7. Pasienten har tilstrekkelig venetilgang for blodprøvetaking.

Ekskluderingskriterier:

1. Personen har en historie, symptomer på eller risikofaktorer for blødning eller en avføringsprøve innen 6 måneder etter dosering positiv for okkult blod.
2. Pasienten har en absolutt/relativ kontraindikasjon mot antikoagulasjon på grunn av: historie med intrakraniell blødning, alvorlig aktiv blødning, nylig hjerne-, øye- eller ryggmargsoperasjon eller større operasjon innen 6 måneder etter dosering.
3. Personen har en historie med eller risikofaktorer for en hyperkoagulerbar eller trombotisk tilstand.
4. Personen har en historie med enhver klinisk signifikant hjerte-, endokrinologisk, hematologisk, hepatisk (unntatt kohorter 1 og 2), immunologisk, metabolsk, urologisk, lunge-, nevrologisk, dermatologisk, psykiatrisk, nyre- eller annen alvorlig sykdom enn den underliggende sykdommen i Kohorter 1 og 2.
5. Pasienten har en beregnet kreatininclearance på <60 ml/min, bestemt ved Cockcroft-Gault-metoden.

6. Samtidig bruk av medisiner:

   1. For alle forsøkspersoner er ulovlige stoffer, orale prevensjonsmidler og hormonbehandling utelukket innen 30 dager før dag -1.
   2. For alle forsøkspersoner er reseptfrie legemidler, inkludert kosttilskudd og urteprodukter ekskludert innen 14 dager før dag -1.
   3. Forsøkspersoner som er registrert i kohort 3 vil bli ekskludert hvis forsøkspersonen har tatt reseptbelagte legemidler i løpet av 30 dager før dosering. Videre vil forsøkspersonen bli ekskludert hvis han/hun ikke godtar å avstå fra samtidig legemidler gjennom hele studien med mindre det er medisinsk nødvendig som bestemt av etterforskeren.
   4. Forsøkspersoner som er registrert i kohort 1 og 2 kan fortsette å ta stabile eksisterende medisiner gjennom hele studien med unntak av sterke P-gp-hemmere. Sterke P-gp-hemmere inkluderer, men er ikke begrenset til: amiodaron, azitromycin, klaritromycin, erytromycin, ketokonazol og verapamil. Foreskrevet stabil acetaminophenbruk opp til 2000 mg per dag er tillatt. All acetaminophen bruk med alkohol innen 48 timer etter dosering er forbudt. Videre vil forsøkspersonen bli ekskludert dersom han/hun ikke godtar å avstå fra ytterligere samtidige legemidler gjennom hele studien med mindre det er medisinsk nødvendig som bestemt av etterforskeren.
7. Pasienten har en historie med alvorlig traume eller benbrudd innen 6 måneder før dosering; eller planlagt operasjon innen 1 måned etter dosering.
8. Personen har en historie med bloddonasjon på mer enn 500 ml innen 3 måneder før dosering.
9. Pasienten har mottatt et undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider av undersøkelsesforbindelsen, avhengig av hva som er størst, fra dag -1.
10. Forsøkspersonen har positiv skjerm for narkotikamisbruk på dag -1.
11. Pasienten godtar ikke å holde tilbake alkoholforbruk fra 48 timer før dosering gjennom utskrivning.
12. Personen har en medisinsk eller kirurgisk tilstand som kan svekke medikamentabsorpsjonen.
13. Personen er gravid eller ammer.
14. Forsøkspersonen har en hvilken som helst tilstand som kan forstyrre eller som behandlingen kan forstyrre gjennomføringen av studien, eller vil, etter etterforskerens oppfatning, øke risikoen for forsøkspersonens deltakelse i studien.