Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę i farmakodynamikę betrixibanu, doustnego antagonisty FXa

Kryteria przyjęcia:

1. Kohorty 1 i 2: Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 70 lat ze stabilnymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi marskością wątroby, potwierdzonymi biopsją, ultrasonografią, tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym (Kohorta 1 — Łagodne upośledzenie, Kategoria A wg klasyfikacji Child-Pugh; Kohorta 2 — Umiarkowane upośledzenie, Dziecko -Pugh Kategoria B). Kohorta 3: zasadniczo zdrowy mężczyzna lub kobieta bez choroby wątroby, których płeć, wiek i waga odpowiadają pacjentom z kohort 1 i 2, aby uzyskać podobne średnie dane demograficzne.
2. Wskaźnik masy ciała od 18 do 35 kg*m-2 i waży co najmniej 50 kg.
3. Zapobieganie ciąży. Mężczyźni muszą zgodzić się na akceptowalne metody antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na dwie akceptowalne formy antykoncepcji. U kobiet po menopauzie nie występowały regularne krwawienia miesiączkowe przez co najmniej jeden rok przed podaniem dawki początkowej, co zostało potwierdzone podwyższonym poziomem hormonu folikulotropowego w osoczu podczas badań przesiewowych u kobiet niepoddawanych hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Kobiety, które zgłaszają sterylizację chirurgiczną, muszą mieć taką procedurę co najmniej sześć miesięcy przed dawkowaniem, popartą dokumentacją kliniczną.
4. Pacjent ma niewyróżniającą się kliniczną historię medyczną, badanie fizykalne, EKG, wartości laboratoryjne i parametry życiowe, zgodnie z ustaleniami badacza. Pacjenci w Kohortach 1 i 2 mogą mieć: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, INR do 2,2, PT do 6 sekund powyżej kontroli, aPPT do 45 sekund i płytki krwi do 45 000/ul.
5. Podmiot pali mniej niż 12 papierosów dziennie lub ekwiwalent i zgadza się na brak lub ograniczenie wyrobów tytoniowych w miejscu zamieszkania.
6. Pacjent jest w stanie przeczytać i wyrazić pisemną świadomą zgodę oraz podpisał zatwierdzony przez IRB formularz zgody.
7. Pacjent ma odpowiedni dostęp żylny do pobierania krwi.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent ma historię, objawy lub czynniki ryzyka krwawienia lub próbki kału w ciągu 6 miesięcy od podania dawki z wynikiem pozytywnym na obecność krwi utajonej.
2. Pacjent ma bezwzględne/względne przeciwwskazanie do leczenia przeciwzakrzepowego z powodu: krwawienia wewnątrzczaszkowego w wywiadzie, ciężkiego czynnego krwawienia, niedawnej operacji mózgu, oka lub rdzenia kręgowego lub poważnej operacji w ciągu 6 miesięcy od podania dawki.
3. Osobnik ma historię lub czynniki ryzyka stanu nadkrzepliwości lub zakrzepicy.
4. Pacjent ma w wywiadzie jakąkolwiek klinicznie istotną chorobę serca, endokrynologiczną, hematologiczną, wątrobową (z wyjątkiem kohort 1 i 2), immunologiczną, metaboliczną, urologiczną, płucną, neurologiczną, dermatologiczną, psychiatryczną, nerkową lub inną poważną chorobę inną niż choroba podstawowa w Kohorty 1 i 2.
5. Osobnik ma obliczony klirens kreatyniny <60 ml/min, jak określono metodą Cockcrofta-Gaulta.

6. Jednoczesne stosowanie leków:

   1. W przypadku wszystkich pacjentów niedozwolone narkotyki, doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza są wykluczone w ciągu 30 dni przed Dniem -1.
   2. W przypadku wszystkich pacjentów leki dostępne bez recepty, w tym suplementy diety i produkty ziołowe, są wykluczone w ciągu 14 dni przed Dniem -1.
   3. Pacjenci włączeni do Kohorty 3 zostaną wykluczeni, jeśli podmiot przyjął jakiekolwiek leki na receptę w ciągu 30 dni przed dawkowaniem. Ponadto uczestnik zostanie wykluczony, jeśli nie zgodzi się na powstrzymanie się od leków towarzyszących podczas badania, chyba że jest to medycznie konieczne zgodnie z ustaleniami badacza.
   4. Pacjenci włączeni do Kohorty 1 i 2 mogą kontynuować przyjmowanie stałych, wcześniej istniejących leków, przez cały czas trwania badania, z wyjątkiem silnych inhibitorów P-gp. Silne inhibitory P-gp obejmują między innymi: amiodaron, azytromycynę, klarytromycynę, erytromycynę, ketokonazol i werapamil. Dopuszczalne jest zalecane stabilne stosowanie acetaminofenu do 2000 mg dziennie. Jakiekolwiek stosowanie acetaminofenu z alkoholem w ciągu 48 godzin od zażycia jest zabronione. Ponadto uczestnik zostanie wykluczony, jeśli nie zgodzi się na powstrzymanie się od dodatkowych leków towarzyszących w trakcie badania, chyba że jest to medycznie konieczne zgodnie z ustaleniami badacza.
7. Osobnik ma historię ciężkiego urazu lub złamania kości w ciągu 6 miesięcy przed dawkowaniem; lub planowanej operacji w ciągu 1 miesiąca po podaniu leku.
8. Osobnik ma historię oddawania krwi powyżej 500 ml w ciągu 3 miesięcy przed dawkowaniem.
9. Pacjent otrzymał badany produkt leczniczy w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania badanego związku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, od dnia -1.
10. Tester ma pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w Dniu -1.
11. Pacjent nie wyraża zgody na wstrzymanie się od spożycia alkoholu od 48 godzin przed podaniem leku do wypisu.
12. Pacjent ma stan medyczny lub chirurgiczny, który może upośledzać wchłanianie leku.
13. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
14. Uczestnik cierpi na jakiekolwiek schorzenie, które mogłoby zakłócić lub w przypadku którego leczenie mogłoby zakłócić prowadzenie badania lub w opinii Badacza zwiększyłoby ryzyko udziału uczestnika w badaniu.