El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de betrixiban, un antagonista oral de FXa

Criterios de inclusión:

1. Cohortes 1 y 2: Hombre o mujer de 18 a 70 años con insuficiencia hepática crónica estable debido a cirrosis confirmada por biopsia, ecografía, tomografía computarizada o resonancia magnética (Cohorte 1 - Insuficiencia leve, Child-Pugh Categoría A; Cohorte 2 - Insuficiencia moderada, Child-Pugh -Pugh Categoría B). Cohorte 3: hombre o mujer esencialmente sanos sin enfermedad hepática cuyo sexo, edad y peso coincidan con los pacientes de las Cohortes 1 y 2 para dar como resultado una demografía promedio similar.
2. Índice de Masa Corporal entre 18 y 35 kg*m-2 y peso mínimo de 50 kg.
3. Anticoncepción. Los hombres deben estar de acuerdo con los métodos anticonceptivos aceptables. Las mujeres en edad fértil deben aceptar dos formas aceptables de anticoncepción. Las mujeres posmenopáusicas no deben haber tenido sangrado menstrual regular durante al menos un año antes de la dosificación inicial y confirmado por una prueba de nivel elevado de hormona folículo estimulante en plasma en la selección para mujeres que no reciben terapia de reemplazo hormonal (TRH). Las mujeres que informan esterilización quirúrgica deben haber tenido el procedimiento al menos seis meses antes de la dosificación, respaldado por documentación clínica.
4. El sujeto tiene un historial médico clínico sin complicaciones, examen físico, ECG, valores de laboratorio y signos vitales, según lo determine el investigador. Los sujetos de las cohortes 1 y 2 pueden tener: pruebas de función hepática anormales, INR de hasta 2,2, PT de hasta 6 segundos por encima del control, aPPT de hasta 45 segundos y plaquetas de hasta 45 000/uL.
5. El sujeto fuma <12 cigarrillos por día o equivalente y acepta no consumir productos de tabaco o reducirlos mientras esté domiciliado.
6. El sujeto puede leer y dar su consentimiento informado por escrito y firmó el formulario de consentimiento aprobado por el IRB.
7. El sujeto tiene un acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene antecedentes, síntomas o factores de riesgo de sangrado o una muestra de heces dentro de los 6 meses posteriores a la dosificación positiva para sangre oculta.
2. El sujeto tiene una contraindicación absoluta/relativa para la anticoagulación debido a: antecedentes de hemorragia intracraneal, hemorragia activa grave, cirugía cerebral, ocular o de la médula espinal reciente o cirugía mayor dentro de los 6 meses posteriores a la dosificación.
3. El sujeto tiene antecedentes o factores de riesgo de una afección hipercoagulable o trombótica.
4. El sujeto tiene antecedentes de cualquier enfermedad cardíaca, endocrinológica, hematológica, hepática (excepto para las cohortes 1 y 2), inmunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica, renal u otra enfermedad importante clínicamente significativa que no sea la enfermedad subyacente en cuestión. Cohortes 1 y 2.
5. El sujeto tiene un aclaramiento de creatinina calculado de <60 ml/min según lo determinado por el método de Cockcroft-Gault.

6. Uso concomitante de medicamentos:

   1. Para todos los sujetos, se excluyen las drogas ilícitas, los anticonceptivos orales y la terapia de reemplazo hormonal dentro de los 30 días anteriores al Día -1.
   2. Para todos los sujetos, los medicamentos de venta libre, incluidos los suplementos dietéticos y los productos a base de hierbas, están excluidos dentro de los 14 días anteriores al Día -1.
   3. Los sujetos inscritos en la Cohorte 3 serán excluidos si el sujeto ha tomado algún medicamento recetado en los 30 días anteriores a la dosificación. Además, el sujeto será excluido si no acepta abstenerse de tomar medicamentos concomitantes durante el estudio a menos que sea médicamente necesario según lo determine el investigador.
   4. Los sujetos inscritos en las Cohortes 1 y 2 pueden continuar tomando medicamentos preexistentes estables durante todo el estudio, con la excepción de los inhibidores potentes de la P-gp. Los inhibidores potentes de la gp-P incluyen, entre otros: amiodarona, azitromicina, claritromicina, eritromicina, ketoconazol y verapamilo. Se permite el uso de paracetamol estable prescrito hasta 2000 mg por día. Está prohibido cualquier uso de paracetamol con alcohol dentro de las 48 horas posteriores a la dosificación. Además, el sujeto será excluido si no acepta abstenerse de tomar medicamentos concomitantes adicionales durante el estudio, a menos que sea médicamente necesario según lo determine el investigador.
7. El sujeto tiene antecedentes de traumatismo grave o fractura ósea en los 6 meses anteriores a la dosificación; o cirugía planificada dentro de 1 mes después de la dosificación.
8. El sujeto tiene antecedentes de donación de sangre de más de 500 ml en los 3 meses anteriores a la dosificación.
9. El sujeto ha recibido un medicamento en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias del compuesto en investigación, lo que sea mayor, desde el Día -1.
10. El sujeto tiene pantalla positiva para drogas de abuso en el Día -1.
11. El sujeto no acepta abstenerse de consumir alcohol desde 48 horas antes de la dosificación hasta el alta.
12. El sujeto tiene una condición médica o quirúrgica que puede afectar la absorción del fármaco.
13. El sujeto está embarazada o amamantando.
14. El sujeto tiene alguna afección que podría interferir o por la cual el tratamiento podría interferir con la realización del estudio o, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de la participación del sujeto en el estudio.