Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van Betrixiban, een orale FXa-antagonist

Inclusiecriteria:

1. Cohort 1 & 2: man of vrouw van 18 tot 70 jaar met een stabiele chronische leverfunctiestoornis als gevolg van cirrose bevestigd door biopsie, echografie, CT of MRI (cohort 1 - lichte stoornis, Child-Pugh categorie A; cohort 2 - matige -Pugh categorie B). Cohort 3: in wezen gezonde man of vrouw zonder leverziekte wiens geslacht, leeftijd en gewicht overeenkomen met patiënten in cohort 1 en 2 om te resulteren in vergelijkbare gemiddelde demografische gegevens.
2. Body Mass Index tussen 18 en 35 kg*m-2 en weegt minimaal 50 kg.
3. Anticonceptie. Mannen moeten akkoord gaan met aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met twee aanvaardbare vormen van anticonceptie. Postmenopauzale vrouwen moeten gedurende ten minste één jaar voorafgaand aan de eerste dosering geen regelmatige menstruatiebloedingen hebben gehad en bevestigd door een verhoogde plasma follikelstimulerend hormoonspiegeltest bij screening voor vrouwen die geen hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen. Vrouwen die chirurgische sterilisatie melden, moeten de procedure ten minste zes maanden voorafgaand aan de dosering hebben ondergaan, ondersteund door klinische documentatie.
4. De proefpersoon heeft een klinisch onopvallende medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG, laboratoriumwaarden en vitale functies, zoals vastgesteld door de onderzoeker. Proefpersonen in Cohort 1 & 2 kunnen hebben: abnormale leverfunctietesten, INR tot 2,2, PT tot 6 seconden boven controle, aPPT tot 45 seconden en bloedplaatjes tot 45.000/uL.
5. De proefpersoon rookt <12 sigaretten per dag of equivalent en stemt ermee in om geen of minder tabaksproducten te gebruiken terwijl hij gedomicilieerd is.
6. De proefpersoon kan schriftelijke geïnformeerde toestemming lezen en geven en heeft het door de IRB goedgekeurde toestemmingsformulier ondertekend.
7. De proefpersoon heeft voldoende veneuze toegang voor bloedafname.

Uitsluitingscriteria:

1. De patiënt heeft een voorgeschiedenis, symptomen van of risicofactoren voor bloedingen of een ontlastingsmonster binnen 6 maanden na dosering positief voor occult bloed.
2. De patiënt heeft een absolute/relatieve contra-indicatie voor antistolling vanwege: voorgeschiedenis van intracraniële bloeding, ernstige actieve bloeding, recente hersen-, oog- of ruggenmergoperatie of grote operatie binnen 6 maanden na toediening.
3. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van of risicofactoren voor een hypercoaguleerbare of trombotische aandoening.
4. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een klinisch significante cardiale, endocrinologische, hematologische, hepatische (behalve Cohort 1 & 2), immunologische, metabole, urologische, pulmonale, neurologische, dermatologische, psychiatrische, nier- of andere belangrijke ziekte anders dan de onderliggende ziekte in Cohorten 1 & 2.
5. De proefpersoon heeft een berekende creatinineklaring van <60 ml/min, zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-methode.

6. Gelijktijdig medicatiegebruik:

   1. Voor alle proefpersonen zijn illegale drugs, orale anticonceptiva en hormoonvervangende therapie binnen 30 dagen voorafgaand aan dag -1 uitgesloten.
   2. Vrij verkrijgbare geneesmiddelen, inclusief voedingssupplementen en kruidenproducten, zijn voor alle proefpersonen binnen 14 dagen voorafgaand aan Dag -1 uitgesloten.
   3. Proefpersonen die zijn ingeschreven in cohort 3 worden uitgesloten als de proefpersoon medicijnen op recept heeft ingenomen in de 30 dagen voorafgaand aan de dosering. Bovendien zal de proefpersoon worden uitgesloten als hij/zij er niet mee instemt om tijdens het onderzoek af te zien van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen, tenzij dit medisch noodzakelijk is, zoals bepaald door de onderzoeker.
   4. Proefpersonen die deelnamen aan Cohort 1 en 2 mogen tijdens het onderzoek stabiele reeds bestaande medicatie blijven gebruiken, met uitzondering van sterke P-gp-remmers. Sterke P-gp-remmers omvatten, maar zijn niet beperkt tot: amiodaron, azitromycine, claritromycine, erytromycine, ketoconazol en verapamil. Voorgeschreven gebruik van stabiele paracetamol tot 2.000 mg per dag is toegestaan. Elk gebruik van paracetamol met alcohol binnen 48 uur na dosering is verboden. Bovendien zal de proefpersoon worden uitgesloten als hij/zij er niet mee instemt af te zien van aanvullende gelijktijdige geneesmiddelen gedurende het onderzoek, tenzij dit medisch noodzakelijk is, zoals bepaald door de onderzoeker.
7. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van ernstig trauma of botbreuk binnen 6 maanden voorafgaand aan de dosering; of geplande operatie binnen 1 maand na toediening.
8. De proefpersoon heeft een geschiedenis van bloeddonatie van meer dan 500 ml binnen 3 maanden voorafgaand aan de dosering.
9. De proefpersoon heeft een onderzoeksgeneesmiddel gekregen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van de onderzoeksverbinding, welke van de twee het grootst is, vanaf dag -1.
10. De proefpersoon heeft een positieve screening op misbruik van drugs op dag -1.
11. De proefpersoon stemt er niet mee in om vanaf 48 uur voorafgaand aan de dosering tot ontslag geen alcohol te gebruiken.
12. De persoon heeft een medische of chirurgische aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan belemmeren.
13. De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding.
14. De proefpersoon heeft een aandoening die zou kunnen interfereren met of waarvoor de behandeling de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren, of die, naar de mening van de onderzoeker, het risico van deelname van de proefpersoon aan het onderzoek zou vergroten.