L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica del betrixiban, un antagonista orale del FXa

Criterio di inclusione:

1. Coorti 1 e 2: uomo o donna di età compresa tra 18 e 70 anni con compromissione epatica cronica stabile dovuta a cirrosi confermata da biopsia, ecografia, TC o RM (Coorte 1 - Compromissione lieve, Categoria Child-Pugh A; Coorte 2 - Compromissione moderata, -Pugh Categoria B). Coorte 3: uomo o donna essenzialmente sani senza malattia epatica il cui sesso, età e peso corrispondono ai pazienti nelle coorti 1 e 2 al fine di ottenere dati demografici medi simili.
2. Indice di massa corporea compreso tra 18 e 35 kg*m-2 e peso minimo di 50 kg.
3. Contraccezione. Gli uomini devono accettare metodi contraccettivi accettabili. Le donne in età fertile devono accettare due forme accettabili di contraccezione. Le donne in post-menopausa non devono aver avuto sanguinamento mestruale regolare per almeno un anno prima della somministrazione iniziale e confermato da un test del livello plasmatico dell'ormone follicolo-stimolante elevato allo screening per le donne non sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (HRT). Le donne che segnalano la sterilizzazione chirurgica devono aver subito la procedura almeno sei mesi prima della somministrazione, supportata da documentazione clinica.
4. Il soggetto ha anamnesi clinica, esame fisico, ECG, valori di laboratorio e segni vitali non significativi, come determinato dall'investigatore. I soggetti nelle coorti 1 e 2 possono avere: test di funzionalità epatica anormali, INR fino a 2,2, PT fino a 6 secondi sopra il controllo, aPPT fino a 45 secondi e piastrine fino a 45.000/uL.
5. Il soggetto fuma meno di 12 sigarette al giorno o equivalenti e accetta di non consumare o ridurre i prodotti del tabacco mentre è domiciliato.
6. Il soggetto è in grado di leggere e dare il consenso informato scritto e ha firmato il modulo di consenso approvato dall'IRB.
7. Il soggetto ha un accesso venoso adeguato per il prelievo di sangue.

Criteri di esclusione:

1. - Il soggetto ha una storia, sintomi o fattori di rischio per sanguinamento o un campione di feci entro 6 mesi dalla somministrazione è positivo per sangue occulto.
2. Il soggetto ha una controindicazione assoluta/relativa all'anticoagulazione dovuta a: anamnesi di emorragia intracranica, grave emorragia attiva, recente intervento chirurgico al cervello, agli occhi o al midollo spinale o intervento chirurgico maggiore entro 6 mesi dalla somministrazione.
3. Il soggetto ha una storia o fattori di rischio per una condizione di ipercoagulabilità o trombosi.
4. - Il soggetto ha una storia clinicamente significativa di qualsiasi malattia cardiaca, endocrinologica, ematologica, epatica (ad eccezione delle coorti 1 e 2), immunologica, metabolica, urologica, polmonare, neurologica, dermatologica, psichiatrica, renale o altra malattia grave diversa dalla malattia di base in Coorti 1 e 2.
5. Il soggetto ha una clearance della creatinina calcolata di <60 ml/min come determinato dal metodo Cockcroft-Gault.

6. Uso concomitante di farmaci:

   1. Per tutti i soggetti sono escluse droghe illecite, contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva entro 30 giorni prima del Giorno -1.
   2. Per tutti i soggetti sono esclusi i farmaci da banco, inclusi integratori alimentari e prodotti erboristici nei 14 giorni precedenti il ​​Giorno -1.
   3. I soggetti arruolati nella Coorte 3 saranno esclusi se il soggetto ha assunto farmaci da prescrizione nei 30 giorni precedenti alla somministrazione. Inoltre, il soggetto sarà escluso se non accetta di astenersi da farmaci concomitanti durante lo studio a meno che non sia necessario dal punto di vista medico come determinato dallo Sperimentatore.
   4. I soggetti arruolati nella coorte 1 e 2 possono continuare ad assumere farmaci preesistenti stabili durante lo studio, ad eccezione dei forti inibitori della P-gp. Forti inibitori della P-gp includono ma non sono limitati a: amiodarone, azitromicina, claritromicina, eritromicina, ketoconazolo e verapamil. È consentito l'uso di paracetamolo stabile prescritto fino a 2.000 mg al giorno. È vietato qualsiasi uso di paracetamolo con alcol entro 48 ore dalla somministrazione. Inoltre, il soggetto sarà escluso se non accetta di astenersi da ulteriori farmaci concomitanti durante lo studio a meno che non sia necessario dal punto di vista medico come determinato dallo Sperimentatore.
7. Il soggetto ha una storia di grave trauma o frattura ossea nei 6 mesi precedenti la somministrazione; o intervento chirurgico programmato entro 1 mese dalla somministrazione.
8. Il soggetto ha una storia di donazione di sangue superiore a 500 ml entro 3 mesi prima della somministrazione.
9. Il soggetto ha ricevuto un prodotto farmaceutico sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite del composto sperimentale, a seconda di quale sia maggiore, dal giorno -1.
10. Il soggetto ha uno screening positivo per droghe d'abuso al giorno -1.
11. Il soggetto non accetta di astenersi dal consumo di alcol nelle 48 ore precedenti la somministrazione fino alla dimissione.
12. Il soggetto ha una condizione medica o chirurgica che può compromettere l'assorbimento del farmaco.
13. Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento.
14. Il soggetto presenta qualsiasi condizione che potrebbe interferire con o per la quale il trattamento potrebbe interferire con la conduzione dello studio o, secondo l'opinione dello Sperimentatore, aumenterebbe il rischio di partecipazione del soggetto allo studio.