EphB4-HSA Fusion Protein och Cytarabin/eller Liposomal Vincristine hos patienter med återkommande eller refraktär akut leukemi

Inklusionskriterier:

• Bekräftad diagnos av återfallande eller refraktär akut leukemi (akut myeloid leukemi, akut lymfoblastisk leukemi, blast kris av kronisk myeloisk leukemi [KML], sekundär AML från tidigare myelodysplastiskt syndrom [MDS] / myeloproliferativ neoplasm [MPN]); minst 5 % blaster i benmärgen eller 10 % blaster i cirkulation
• Patienter med Philadelphia-kromosom (Ph)+ ALL eller blastkris av KML måste vara refraktära (inte intoleranta) mot minst 2 andra/tredje generationens ABL-kinashämmare (TKI)

• För AML: patienter måste tillhöra en av följande ?höga risk? kategorier:

  • Primär induktionssvikt (PIF) som definieras av misslyckande att uppnå minst 50 % minskning av benmärgsblaster efter en cykel med hög intensitet, antracyklininnehållande induktionsregim eller misslyckande att uppnå fullständigt svar (CR)/fullständig remission med ofullständig återhämtning av blodtalet (CRi) efter två cykler av högintensiv kemoterapi
  • Första tidiga återfall definierat av en initial remissionsvaraktighet på mindre än 6 månader
  • Andra eller efterföljande återfall oavsett eftergiftslängd, eller
  • Återfall efter allogen eller autolog stamcellstransplantation (första återfall efter stamcellstransplantation skulle vara berättigat, oavsett tidigare varaktighet av remission)

• Patienter med MDS som övergår till AML medan de går på hypometylatorer eller patienter med AML som utvecklas på hypometylatorer kan övervägas för arm A i denna studie om

  • De väljer att inte behandlas på eller är inte kvalificerade för utredarens konkurrerande försök med sEPHB4-HSA + hypometylator (9L-16-6)
  • De är lämpliga för högdosbehandling med cytarabin

• För ALLA: patienter måste tillhöra någon av följande ?höga risk? kategorier:

  • Primär refraktär som definieras av misslyckande att uppnå CR efter induktion och minst en räddningsterapi
  • Andra eller efterföljande återfall
  • Återfall efter allogen eller autolog stamcellstransplantation (krav på andra skov gäller inte efter transplantation)
  • Alla varianter av ALL inklusive T-ALL, B/myeloid, lymfatisk leukemi lymfom är berättigade
• Patienter med myeloida sjukdomar (AML, myeloid blast crisis of CML) kommer att vara berättigade till arm A med cytarabin; patienter med lymfoida sjukdomar (ALL, lymfoid blastkris av KML) kommer att vara berättigade till arm B med liposomalt vinkristin; patienter med leukemi av tvetydig härstamning eller bi-fenotypisk leukemi (t. B/myeloid) kan behandlas på antingen arm A eller B, efter bedömning av behandlande läkare
• Prestationsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 till 2
• Förväntad livslängd > 2 månader
• Totalt bilirubin? 3 X övre normalgräns (ULN), såvida det inte kan tillskrivas Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) / alanintransaminas [ALT] (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas [SPGT]) ? 5 X institutionell övre normalgräns
• Kreatinin: glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 30 beräknat genom modifiering av kosten i ekvationen för njursjukdom (MDRD)
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 90 dagar efter avslutad terapi; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid när hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

• En kvinna i fertil ålder är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir i celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

  • Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller
  • Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd)
• Ingen större operation inom 4 veckor efter första dosen av sEPHB4
• Antal perifert blodsprängningar? 30 000 vid tidpunkten för behörighetsbedömningen (inom 7 dagar efter terapistart); explosionsantal som ökar över 30 000 efter att en patient bedöms vara kvalificerad diskvalificerar inte patienten
• För försökspersoner med tidigare allogen stamcellstransplantation, inga tecken på aktiv graft-versus host-sjukdom (GVHD), och måste vara ? 2 veckor av immunsuppressiv behandling
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Diagnos av akut promyelocytisk leukemi (M3-klassificering)
• ALLA patienter som är refraktära för sin första induktion eller sitt första återfall kommer att uteslutas; de måste vara motståndskraftiga mot minst en räddningsterapi, eller återfall efter första räddning, för att vara berättigade
• ALLA patienter som är refraktära mot liposomalt vinkristin enligt definitionen av progression under behandling eller återfall inom 3 månader efter avslutad behandling med liposomalt vinkristin
• Tidigare malignitet som kräver behandling inom de senaste 12 månaderna (exklusive icke-melanom hudcancer); hormonbehandling för prostatacancer eller adjuvant endokrin behandling för bröstcancer skulle inte uteslutas
• Patienten får andra undersökningsmedel

• Aktiva sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS).

  • Definition: varje patient som får aktiv CNS-terapi (definierad som mer än 1 intratekal behandling per vecka eller aktuell strålbehandling till hjärnan); om patienten har en historia av CNS-sjukdom: måste ha provtagning av cerebrospinalvätska (CSF) inom 28 dagar efter inskrivning som är negativ för leukemi; intratekal kemoterapi för patienter utan aktiv CNS-sjukdom är tillåten (t.ex. pågående primär eller sekundär profylax för patienter som rensat CSF före studieregistrering); CSF-prov krävs inte för inskrivning för patienter utan historia av CNS-sjukdom

• Kemoterapi inom 2 veckor efter första dosen av sEPHB4-HSA (minst 6 veckor för nitrosoureas och 8 veckor för benmärgstransplantation) med följande undantag:

  • Hydroxyurea tillåtet före och upp till dag +5 av behandlingscykel 0 (max 100 mg/kg/dag)
  • Kortikosteroider tillåtna till dag -3 (max dexametason 20 mg/dag)
  • Underhållskemoterapi för ALL tillåten en vecka före behandlingsstart (t.ex. POMP)
• Betyg ? 2 toxicitet (annan än alopeci) som fortsätter från tidigare anticancerterapi, inklusive strålning
• Patienter med Charcot-Marie-Tooths sjukdom eller andra demyeliniserande sjukdomar utesluts från den liposomala vinkristin-innehållande armen
• New York Heart Association klass 3 eller 4 hjärtsvikt; hjärtinfarkt, akut koronarsyndrom, diabetes mellitus med ketoacidos eller kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) som kräver sjukhusvistelse under de föregående 6 månaderna; eller något annat interkurrent medicinskt tillstånd som kontraindicerar behandling med sEPHB4-HSA eller utsätter patienten för en överdriven risk för behandlingsrelaterade komplikationer
• Okontrollerade aktiva systemiska infektioner
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv infektion med hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV); patienter med HBV- och/eller HCV-seropositivitet kommer endast att vara berättigade om nukleinsyraamplifieringstestning (NAT) är negativ
• Warfarin (valfri dos) eller fulldosantikoagulation med andra medel (lågmolekylärt heparin, antitrombinmedel, trombocythämmande medel och fulldos aspirin) inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet; patienter på profylaktiska doser av lågmolekylärt heparin är tillåtna