Proteina di fusione EphB4-HSA e citarabina/o vincristina liposomiale in pazienti con leucemia acuta ricorrente o refrattaria

Criterio di inclusione:

• Diagnosi confermata di leucemia acuta recidivante o refrattaria (leucemia mieloide acuta, leucemia linfoblastica acuta, crisi blastica della leucemia mieloide cronica [LMC], LMA secondaria da precedente sindrome mielodisplastica [MDS] / neoplasia mieloproliferativa [MPN]); minimo del 5% di blasti nel midollo osseo o del 10% di blasti in circolo
• I pazienti con LLA cromosoma Philadelphia (Ph)+ o crisi blastica di LMC devono essere refrattari (non intolleranti) ad almeno 2 inibitori della chinasi ABL di seconda/terza generazione (TKI)

• Per AML: i pazienti devono appartenere a uno dei seguenti livelli elevati rischio? categorie:

  • Fallimento dell'induzione primaria (PIF) come definito dal mancato raggiungimento di almeno una riduzione del 50% dei blasti del midollo osseo dopo un ciclo di regime di induzione ad alta intensità, contenente antraciclina o fallimento nel raggiungimento di una risposta completa (CR)/remissione completa con recupero incompleto della conta ematica (CRi) dopo due cicli di chemioterapia ad alta intensità
  • Prima recidiva precoce definita da una durata iniziale della remissione inferiore a 6 mesi
  • Seconda o successiva ricaduta indipendentemente dalla durata della remissione, o
  • Ricaduta dopo trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe (la prima recidiva dopo trapianto di cellule staminali sarebbe ammissibile, indipendentemente dalla precedente durata della remissione)

• I pazienti con MDS che si trasformano in AML durante l'assunzione di agenti ipometilatori o pazienti con AML che progrediscono con agenti ipometilatori potrebbero essere presi in considerazione per il braccio A di questo studio se

  • Scelgono di non essere trattati o non sono idonei per lo studio concorrente dello sperimentatore su sEPHB4-HSA + ipometilatore (9L-16-6)
  • Sono appropriati per il trattamento con citarabina ad alte dosi

• Per TUTTI: i pazienti devono appartenere a uno dei seguenti ?alto rischio? categorie:

  • Refrattaria primaria come definita dal mancato raggiungimento della CR dopo l'induzione e almeno una terapia di salvataggio
  • Seconda o successiva ricaduta
  • Recidiva dopo trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe (il requisito per la seconda recidiva non si applica dopo il trapianto)
  • Sono ammissibili tutte le varianti di ALL, inclusi T-ALL, B / mieloide, linfoma leucemia linfoblastica
• I pazienti con malattie mieloidi (LMA, crisi blastica mieloide della LMC) saranno idonei per il braccio A con citarabina; i pazienti con malattie linfoidi (ALL, crisi blastica linfoide della LMC) saranno eleggibili per il braccio B con vincristina liposomiale; pazienti con leucemia di lignaggio ambiguo o leucemia bifenotipica (ad es. B/mieloide) può essere trattato su entrambi i bracci A o B, a discrezione del medico curante
• Performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2
• Aspettativa di vita > 2 mesi
• Bilirubina totale ? 3 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia attribuibile alla sindrome di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina transaminasi [ALT] (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SPGT]) ? 5 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina: velocità di filtrazione glomerulare (VFG) > 30 calcolata mediante la modifica della dieta nell'equazione della malattia renale (MDRD)
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

• Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

  • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
  • Non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)
• Nessun intervento chirurgico importante entro 4 settimane dalla prima dose di sEPHB4
• Conteggio dei blasti nel sangue periferico? 30.000 al momento della valutazione dell'idoneità (entro 7 giorni dall'inizio della terapia); i conteggi di blasti che aumentano oltre 30.000 dopo che un paziente è stato ritenuto idoneo non squalificheranno il paziente
• Per i soggetti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche, nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) e deve essere ? 2 settimane di sospensione della terapia immunosoppressiva
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di leucemia promielocitica acuta (classificazione M3)
• Saranno esclusi TUTTI i pazienti refrattari alla sola prima induzione o alla prima ricaduta; devono essere refrattari ad almeno una terapia di salvataggio, o recidiva dopo il primo salvataggio, per essere ammissibili
• Pazienti con LLA refrattari alla vincristina liposomiale come definiti dalla progressione durante la terapia o recidiva entro 3 mesi dal completamento della terapia con vincristina liposomiale
• Tumore maligno precedente che richiede terapia negli ultimi 12 mesi (escluso il cancro della pelle non melanoma); la terapia ormonale per il cancro alla prostata o la terapia endocrina adiuvante per il cancro al seno non sarebbero escluse
• Il paziente sta ricevendo altri agenti sperimentali

• Malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC).

  • Definizione: qualsiasi paziente che riceve una terapia attiva del sistema nervoso centrale (definita come più di 1 trattamento intratecale a settimana o radioterapia in corso al cervello); se il paziente ha una storia di malattia del SNC: deve sottoporsi a prelievo di liquido cerebrospinale (CSF) entro 28 giorni dall'arruolamento negativo per leucemia; è consentita la chemioterapia intratecale per i pazienti senza malattia attiva del SNC (ad es. profilassi primaria o secondaria in corso per i pazienti che hanno eliminato il liquido cerebrospinale prima dell'arruolamento nello studio); Il campione di CSF non è richiesto per l'arruolamento per i pazienti senza storia di malattia del sistema nervoso centrale

• Chemioterapia entro 2 settimane dalla prima dose di sEPHB4-HSA (minimo 6 settimane per le nitrosouree e 8 settimane per il trapianto di midollo osseo) con le seguenti eccezioni:

  • Idrossiurea consentita prima e fino al giorno +5 del ciclo 0 di trattamento (max 100 mg/kg/giorno)
  • Corticosteroidi consentiti fino al giorno -3 (desametasone massimo 20 mg/die)
  • Chemioterapia di mantenimento per ALL consentita una settimana prima dell'inizio del trattamento (ad es. POMP)
• Grado? 2 tossicità (diversa dall'alopecia) che continua da una precedente terapia antitumorale, comprese le radiazioni
• I pazienti con malattia di Charcot-Marie-Tooth o altre malattie demielinizzanti sono esclusi dal braccio contenente vincristina liposomiale
• insufficienza cardiaca di classe 3 o 4 della New York Heart Association; infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta, diabete mellito con chetoacidosi o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che hanno richiesto il ricovero in ospedale nei 6 mesi precedenti; o qualsiasi altra condizione medica intercorrente che controindica il trattamento con sEPHB4-HSA o espone il paziente a un rischio eccessivo di complicanze correlate al trattamento
• Infezioni sistemiche attive non controllate
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV); i pazienti con sieropositività HBV e/o HCV saranno idonei solo se il test di amplificazione dell'acido nucleico (NAT) è negativo
• Warfarin (qualsiasi dose) o terapia anticoagulante a dose piena con altri agenti (eparina a basso peso molecolare, agenti antitrombinici, agenti antipiastrinici e aspirina a dose piena) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; sono ammessi pazienti in dosi profilattiche di eparina a basso peso molecolare