Proteína de fusión EphB4-HSA y citarabina o vincristina liposomal en pacientes con leucemia aguda recurrente o refractaria

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado de leucemia aguda recidivante o refractaria (leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, crisis blástica de leucemia mieloide crónica [LMC], LMA secundaria de síndrome mielodisplásico previo [SMD]/neoplasia mieloproliferativa [NMP]); mínimo de 5% de blastos en la médula ósea o 10% de blastos en circulación
• Los pacientes con LLA del cromosoma Filadelfia (Ph)+ o crisis blástica de la LMC deben ser refractarios (no intolerantes) a al menos 2 inhibidores de la quinasa ABL de segunda/tercera generación (TKI)

• Para AML: los pacientes deben pertenecer a uno de los siguientes ?alta ¿riesgo? categorías:

  • Fracaso de la inducción primaria (PIF) como se define por el fracaso para lograr al menos una reducción del 50% en los blastos de la médula ósea después de un ciclo de alta intensidad, régimen de inducción que contiene antraciclina o fracaso para lograr una respuesta completa (RC)/remisión completa con recuperación incompleta del hemograma (CRi) después de dos ciclos de quimioterapia de alta intensidad
  • Primera recaída temprana definida por una duración de la remisión inicial de menos de 6 meses
  • Segunda o posterior recaída independientemente de la duración de la remisión, o
  • Recaída después de un trasplante alogénico o autólogo de células madre (sería elegible la primera recaída después de un trasplante de células madre, independientemente de la duración previa de la remisión)

• Los pacientes con SMD que se transforman en AML mientras reciben agentes hipometiladores o los pacientes con AML que progresan con agentes hipometiladores podrían ser considerados para el grupo A de este ensayo si

  • Eligen no recibir tratamiento o no son elegibles para el ensayo competitivo del investigador de sEPHB4-HSA + hipometilador (9L-16-6)
  • Son apropiados para el tratamiento con citarabina a altas dosis.

• Para TODOS: los pacientes deben pertenecer a uno de los siguientes ?altos ¿riesgo? categorías:

  • Refractario primario definido por la imposibilidad de lograr la RC después de la inducción y al menos una terapia de rescate
  • Segunda recaída o posteriores
  • Recaída después de un trasplante alogénico o autólogo de células madre (no se aplica el requisito de una segunda recaída después del trasplante)
  • Todas las variantes de ALL, incluidas T-ALL, B / mieloide, linfoma de leucemia linfoblástica, son elegibles
• Los pacientes con enfermedades mieloides (LMA, crisis blástica mieloide de CML) serán elegibles para el brazo A con citarabina; los pacientes con enfermedades linfoides (LLA, crisis blástica linfoide de CML) serán elegibles para el grupo B con vincristina liposomal; pacientes con leucemia de linaje ambiguo o leucemia bifenotípica (p. B/mieloide) puede tratarse en el brazo A o B, a discreción del médico tratante
• Estado funcional Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 2
• Esperanza de vida > 2 meses
• Bilirrubina total ? 3 X límite superior de lo normal (ULN), a menos que sea atribuible al síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina transaminasa [ALT] (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SPGT]) ? 5 X límite superior institucional de lo normal
• Creatinina: tasa de filtración glomerular (TFG) > 30 calculada mediante la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

  • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
  • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)
• Sin cirugía mayor dentro de las 4 semanas de la primera dosis de sEPHB4
• ¿Recuento de blastos en sangre periférica? 30,000 en el momento de la evaluación de elegibilidad (dentro de los 7 días del inicio de la terapia); los recuentos de explosiones que aumentan más allá de 30,000 después de que un paciente se considera elegible no descalificarán al paciente
• Para sujetos con trasplante alogénico previo de células madre, sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD), y debe ser ? 2 semanas sin terapia inmunosupresora
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (clasificación M3)
• Se excluirán TODOS los pacientes refractarios a su primera inducción solamente oa su primera recaída; deben ser refractarios a al menos una terapia de rescate, o recaer después del primer rescate, para ser elegibles
• TODOS los pacientes refractarios a la vincristina liposomal según lo definido por la progresión durante la terapia o la recaída dentro de los 3 meses posteriores a la finalización de la terapia con vincristina liposomal
• Neoplasia maligna previa que requiera tratamiento en los últimos 12 meses (excluyendo cáncer de piel no melanoma); la terapia hormonal para el cáncer de próstata o la terapia endocrina adyuvante para el cáncer de mama no estarían excluidas
• El paciente está recibiendo otros agentes en investigación

• Enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC)

  • Definición: cualquier paciente que reciba terapia activa del SNC (definida como más de 1 tratamiento intratecal por semana o radioterapia actual al cerebro); si el paciente tiene antecedentes de enfermedad del SNC: debe tener una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR) dentro de los 28 días posteriores a la inscripción que sea negativa para leucemia; se permite la quimioterapia intratecal para pacientes sin enfermedad activa del SNC (p. ej., profilaxis primaria o secundaria en curso para pacientes que eliminaron el LCR antes de la inscripción en el estudio); No se requiere una muestra de LCR para la inscripción de pacientes sin antecedentes de enfermedad del SNC

• Quimioterapia dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de sEPHB4-HSA (mínimo de 6 semanas para nitrosoureas y 8 semanas para trasplante de médula ósea) con las siguientes excepciones:

  • Hidroxiurea permitida antes y hasta el día +5 del ciclo 0 de tratamiento (máx. 100 mg/kg/día)
  • Corticoides permitidos hasta el día -3 (max dexametasona 20mg/día)
  • Quimioterapia de mantenimiento para ALL permitida una semana antes del inicio del tratamiento (p. ej., POMP)
• Calificación ? 2 toxicidad (distinta de la alopecia) continuada por una terapia anticancerígena previa, incluida la radiación
• Los pacientes con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth u otras enfermedades desmielinizantes están excluidos del grupo que contiene vincristina liposomal.
• insuficiencia cardíaca de clase 3 o 4 de la New York Heart Association; infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, diabetes mellitus con cetoacidosis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que requiera hospitalización en los 6 meses anteriores; o cualquier otra condición médica intercurrente que contraindique el tratamiento con sEPHB4-HSA o ponga al paciente en un riesgo indebido de complicaciones relacionadas con el tratamiento
• Infecciones sistémicas activas no controladas
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB); los pacientes con seropositividad para VHB y/o VHC solo serán elegibles si la prueba de amplificación de ácido nucleico (NAT) es negativa
• Warfarina (cualquier dosis) o anticoagulación en dosis completa con otros agentes (heparina de bajo peso molecular, agentes antitrombina, agentes antiplaquetarios y aspirina en dosis completa) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; Se permiten pacientes con dosis profilácticas de heparina de bajo peso molecular.