Proteína de Fusão EphB4-HSA e Citarabina/ou Vincristina Lipossomal em Pacientes com Leucemia Aguda Recorrente ou Refratária

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado de leucemia aguda recidivante ou refratária (leucemia mielóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, crise blástica de leucemia mielóide crônica [CML], LMA secundária de síndrome mielodisplásica prévia [SMD]/neoplasia mieloproliferativa [MPN]); mínimo de 5% de blastos na medula óssea ou 10% de blastos em circulação
• Pacientes com cromossomo Filadélfia (Ph)+ ALL ou crise blástica de LMC devem ser refratários (não intolerantes) a pelo menos 2 inibidores de ABL quinase (TKI) de segunda/terceira geração

• Para AML: os pacientes devem pertencer a um dos seguintes ?alto risco? categorias:

  • Falha na indução primária (PIF) definida pela falha em atingir uma redução de pelo menos 50% nos blastos da medula óssea após um ciclo de alta intensidade, regime de indução contendo antraciclina ou falha em atingir resposta completa (CR)/remissão completa com recuperação incompleta do hemograma (CRi) após dois ciclos de quimioterapia de alta intensidade
  • Primeira recaída precoce, definida por uma duração de remissão inicial inferior a 6 meses
  • Segunda recaída ou subsequente, independentemente da duração da remissão, ou
  • Recidiva após transplante alogênico ou autólogo de células-tronco (a primeira recidiva após transplante de células-tronco seria elegível, independentemente da duração anterior da remissão)

• Pacientes com SMD que se transformam em AML durante o uso de agentes hipometiladores ou pacientes com AML que progridem com agentes hipometiladores podem ser considerados para o braço A deste estudo se

  • Eles optam por não ser tratados ou são inelegíveis para o estudo concorrente do investigador de sEPHB4-HSA + hipometilador (9L-16-6)
  • Eles são apropriados para tratamento com altas doses de citarabina

• Para ALL: os pacientes devem pertencer a um dos seguintes ?alto risco? categorias:

  • Refratário primário definido pela falha em atingir a RC após a indução e pelo menos uma terapia de resgate
  • Segunda ou subsequente recaída
  • Recidiva após transplante alogênico ou autólogo de células-tronco (o requisito de segunda recidiva não se aplica após o transplante)
  • Todas as variantes de ALL, incluindo T-ALL, B / mielóide, linfoma de leucemia linfoblástica são elegíveis
• Pacientes com doenças mielóides (AML, crise blástica mielóide de CML) serão elegíveis para o braço A com citarabina; pacientes com doenças linfóides (ALL, crise blástica linfóide de LMC) serão elegíveis para o braço B com vincristina lipossomal; pacientes com leucemia de linhagem ambígua ou leucemia bifenotípica (p. B/mielóide) podem ser tratados no braço A ou B, a critério do médico assistente
• Status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2
• Expectativa de vida > 2 meses
• bilirrubina total ? 3 X limite superior do normal (LSN), a menos que atribuível à síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina transaminase [ALT] (transaminase glutâmica pirúvica sérica [SPGT]) ? 5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina: taxa de filtração glomerular (TFG) > 30, calculada pela equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD)
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após o término da terapia; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

• Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou de permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

  • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
  • Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores)
• Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose de sEPHB4
• Contagem de blastos de sangue periférico ? 30.000 no momento da avaliação de elegibilidade (dentro de 7 dias após o início da terapia); contagens de explosão que aumentam além de 30.000 depois que um paciente é considerado elegível não desqualificará o paciente
• Para indivíduos com transplante alogênico anterior de células-tronco, nenhuma evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) e deve ser ? 2 semanas sem terapia imunossupressora
• Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (classificação M3)
• TODOS os pacientes refratários apenas à primeira indução ou à primeira recidiva serão excluídos; eles devem ser refratários a pelo menos uma terapia de resgate, ou recidivar após o primeiro resgate, para serem elegíveis
• TODOS os pacientes refratários à vincristina lipossomal, conforme definido pela progressão durante a terapia ou recaída dentro de 3 meses após o término da terapia com vincristina lipossomal
• Malignidade anterior que requer terapia nos últimos 12 meses (excluindo câncer de pele não melanoma); terapia hormonal para câncer de próstata ou terapia endócrina adjuvante para câncer de mama não seria excluída
• O paciente está recebendo outros agentes em investigação

• Doença ativa do sistema nervoso central (SNC)

  • Definição: qualquer paciente recebendo terapia ativa do SNC (definido como mais de 1 tratamento intratecal por semana ou radioterapia atual no cérebro); se o paciente tiver história de doença do SNC: deve ter amostra de líquido cefalorraquidiano (LCR) dentro de 28 dias após a inscrição que seja negativa para leucemia; quimioterapia intratecal para pacientes sem doença ativa do SNC é permitida (por exemplo, profilaxia primária ou secundária em andamento para pacientes que eliminaram o LCR antes da inclusão no estudo); A amostra de LCR não é necessária para inscrição de pacientes sem histórico de doença do SNC

• Quimioterapia dentro de 2 semanas após a primeira dose de sEPHB4-HSA (mínimo de 6 semanas para nitrosouréias e 8 semanas para transplante de medula óssea) com as seguintes exceções:

  • Hidroxiureia permitida antes e até o dia +5 do ciclo 0 de tratamento (max 100 mg/kg/dia)
  • Corticosteróides permitidos até o dia -3 (max dexametasona 20mg/dia)
  • Quimioterapia de manutenção para LLA permitida uma semana antes do início do tratamento (por exemplo, POMP)
• Nota ? 2 toxicidade (exceto alopecia) continuada de terapia anticancerígena anterior, incluindo radiação
• Pacientes com doença de Charcot-Marie-Tooth ou outras doenças desmielinizantes são excluídos do braço contendo vincristina lipossomal
• Insuficiência cardíaca classe 3 ou 4 da New York Heart Association; infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, diabetes mellitus com cetoacidose ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) requerendo hospitalização nos últimos 6 meses; ou qualquer outra condição médica intercorrente que contraindique o tratamento com sEPHB4-HSA ou coloque o paciente em risco indevido de complicações relacionadas ao tratamento
• Infecções sistêmicas ativas não controladas
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV); pacientes com soropositividade para HBV e/ou HCV apenas serão elegíveis, se o teste de amplificação de ácido nucleico (NAT) for negativo
• Varfarina (qualquer dose) ou anticoagulação em dose completa com outros agentes (heparina de baixo peso molecular, agentes antitrombina, agentes antiplaquetários e aspirina em dose completa) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo; pacientes em doses profiláticas de heparina de baixo peso molecular são permitidos