Слитый белок EphB4-HSA и цитарабин/или липосомальный винкристин у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лейкозом

Критерии включения:

• Подтвержденный диагноз рецидивирующего или рефрактерного острого лейкоза (острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, бластный криз хронического миелоидного лейкоза [ХМЛ], вторичный ОМЛ из предшествующего миелодиспластического синдрома [МДС]/миелопролиферативное новообразование [МПН]); минимум 5% бластов в костном мозге или 10% бластов в кровообращении
• Пациенты с филадельфийской хромосомой (Ph) + ОЛЛ или бластным кризом ХМЛ должны быть рефрактерными (не непереносимыми) как минимум к 2 ингибиторам киназы ABL второго/третьего поколения (TKI).

• Для ОМЛ: пациенты должны принадлежать к одному из следующих «высоких» риск? категории:

  • Первичная неудача индукции (PIF), определяемая как неспособность достичь по крайней мере 50% снижения количества бластов в костном мозге после одного цикла высокоинтенсивной индукционной терапии, содержащей антрациклин, или неспособность достичь полного ответа (CR)/полной ремиссии с неполным восстановлением анализа крови (CRi) после двух курсов высокоинтенсивной химиотерапии
  • Первый ранний рецидив, определяемый начальной продолжительностью ремиссии менее 6 месяцев.
  • Второй или последующий рецидив независимо от продолжительности ремиссии, или
  • Рецидив после аллогенной или аутологичной трансплантации стволовых клеток (первый рецидив после трансплантации стволовых клеток будет приемлемым, независимо от предшествующей продолжительности ремиссии)

• Пациенты с МДС, которые трансформируются в ОМЛ во время приема гипометилирующих агентов, или пациенты с ОМЛ, прогрессирующие на гипометилирующих агентах, могут быть включены в группу А этого исследования, если

  • Они отказываются от лечения или не имеют права участвовать в конкурирующем исследовании sEPHB4-HSA + гипометилатор (9L-16-6)
  • Они подходят для лечения высокими дозами цитарабина.

• Для ВСЕХ: пациенты должны принадлежать к одному из следующих «высоких» риск? категории:

  • Первичная рефрактерность, определяемая как неспособность достичь полного ответа после индукции и, по крайней мере, одной спасительной терапии.
  • Второй или последующий рецидив
  • Рецидив после аллогенной или аутологичной трансплантации стволовых клеток (требование о втором рецидиве не применяется после трансплантации)
  • Подходят все варианты ОЛЛ, включая Т-ОЛЛ, В/миелоидную лимфому, лимфобластный лейкоз.
• Пациенты с миелоидными заболеваниями (ОМЛ, миелоидный бластный криз ХМЛ) будут иметь право на участие в группе А с цитарабином; пациенты с лимфоидными заболеваниями (ALL, лимфоидный бластный криз CML) будут иметь право на группу B с липосомальным винкристином; пациенты с лейкозом неоднозначного происхождения или бифенотипическим лейкозом (например, B/миелоидный) можно лечить в группе A или B по усмотрению лечащего врача.
• Статус эффективности Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) от 0 до 2
• Ожидаемая продолжительность жизни > 2 месяцев
• Общий билирубин ? В 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если только это не связано с синдромом Жильбера
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) / аланиновая трансаминаза [ALT] (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SPGT]) ? 5 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 30, рассчитанная по уравнению модификации диеты при почечной недостаточности (MDRD).
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения терапии; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

  • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
  • Не было естественной постменопаузы в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. е. у вас были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)
• Никаких серьезных хирургических вмешательств в течение 4 недель после первой дозы sEPHB4.
• Количество бластов в периферической крови? 30 000 на момент оценки приемлемости (в течение 7 дней после начала терапии); количество бластов, превышающее 30 000 после того, как пациент признан подходящим, не приведет к дисквалификации пациента.
• Для субъектов с аллогенной трансплантацией стволовых клеток в анамнезе отсутствуют признаки активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), и должно быть ? 2 недели перерыва на иммуносупрессивную терапию
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза (классификация М3)
• ВСЕ пациенты, рефрактерные только к их первой индукции или их первому рецидиву, будут исключены; они должны быть невосприимчивы по крайней мере к одной спасительной терапии или рецидивировать после первой спасительной терапии, чтобы иметь право на участие
• ВСЕ пациенты, рефрактерные к липосомальному винкристину, что определяется прогрессированием во время терапии или рецидивом в течение 3 месяцев после завершения терапии липосомальным винкристином
• Предшествующее злокачественное новообразование, требующее лечения в течение последних 12 месяцев (за исключением немеланомного рака кожи); гормональная терапия при раке предстательной железы или адъювантная эндокринная терапия при раке молочной железы не исключаются.
• Пациент получает другие исследуемые агенты

• Активное заболевание центральной нервной системы (ЦНС)

  • Определение: любой пациент, получающий активную терапию ЦНС (определяемую как интратекальное лечение более 1 раза в неделю или текущую лучевую терапию головного мозга); если у пациента в анамнезе есть заболевания ЦНС: в течение 28 дней после включения в исследование необходимо сдать анализ спинномозговой жидкости (ЦСЖ), который даст отрицательный результат на лейкемию; разрешена интратекальная химиотерапия для пациентов без активного заболевания ЦНС (например, постоянная первичная или вторичная профилактика для пациентов, у которых ликвор был очищен до включения в исследование); Образец спинномозговой жидкости не требуется для регистрации пациентов без заболеваний ЦНС в анамнезе.

• Химиотерапия в течение 2 недель после первой дозы sEPHB4-HSA (минимум 6 недель для нитрозомочевины и 8 недель для трансплантации костного мозга) со следующими исключениями:

  • Гидроксимочевина разрешена до и до дня +5 цикла 0 лечения (максимум 100 мг/кг/день)
  • Кортикостероиды разрешены до -3 дня (максимальная доза дексаметазона 20 мг/день)
  • Поддерживающая химиотерапия для ALL разрешена за неделю до начала лечения (например, POMP)
• Оценка ? 2 токсичность (кроме алопеции), продолжающаяся после предшествующей противоопухолевой терапии, включая лучевую
• Пациенты с болезнью Шарко-Мари-Тута или другими демиелинизирующими заболеваниями исключены из группы, содержащей липосомальный винкристин.
• сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, сахарный диабет с кетоацидозом или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), требующая госпитализации в предшествующие 6 месяцев; или любое другое интеркуррентное заболевание, которое противопоказывает лечение sEPHB4-HSA или подвергает пациента неоправданному риску осложнений, связанных с лечением.
• Неконтролируемые активные системные инфекции
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активной инфекции вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ); пациенты с серопозитивным статусом ВГВ и/или ВГС будут иметь право на участие только в том случае, если тест амплификации нуклеиновых кислот (NAT) будет отрицательным.
• Варфарин (любая доза) или полная доза антикоагулянтов с другими препаратами (низкомолекулярный гепарин, антитромбиновые препараты, антитромбоцитарные препараты и полная доза аспирина) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата; допускаются пациенты, получающие профилактические дозы низкомолекулярного гепарина