EphB4-HSA-fusieproteïne en cytarabine/of liposomale vincristine bij patiënten met recidiverende of refractaire acute leukemie

Inclusiecriteria:

• Bevestigde diagnose van recidiverende of refractaire acute leukemie (acute myeloïde leukemie, acute lymfoblastische leukemie, blastaire crisis van chronische myeloïde leukemie [CML], secundaire AML van eerder myelodysplastisch syndroom [MDS] / myeloproliferatief neoplasma [MPN]); minimaal 5% blasten in het beenmerg of 10% blasten in de circulatie
• Patiënten met Philadelphia-chromosoom (Ph)+ ALL of blastaire crisis van CML moeten refractair (niet intolerant) zijn voor ten minste 2 tweede/derde generatie ABL-kinaseremmers (TKI)

• Voor AML: patiënten moeten tot een van de volgende 'high' behoren risico? categorieën:

  • Primair inductiefalen (PIF) zoals gedefinieerd door het niet bereiken van ten minste 50% vermindering van beenmergblasten na één cyclus van hoge intensiteit, anthracycline-bevattende inductiebehandeling of het niet bereiken van volledige respons (CR)/volledige remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi) na twee cycli van chemotherapie met hoge intensiteit
  • Eerste vroege terugval zoals gedefinieerd door een initiële remissieduur van minder dan 6 maanden
  • Tweede of volgende terugval, ongeacht de duur van de remissie, of
  • Terugval na allogene of autologe stamceltransplantatie (eerste terugval na stamceltransplantatie komt in aanmerking, ongeacht de eerdere duur van remissie)

• Patiënten met MDS die transformeren naar AML terwijl ze hypomethylatoren gebruiken of patiënten met AML die vooruitgang boeken op hypomethylatoren, kunnen worden overwogen voor arm A van deze studie als

  • Ze kiezen ervoor om niet behandeld te worden of komen niet in aanmerking voor de concurrerende studie van de onderzoeker van sEPHB4-HSA + hypomethylator (9L-16-6)
  • Ze zijn geschikt voor behandeling met hoge doses cytarabine

• Voor ALLEN: patiënten moeten tot een van de volgende ?high's behoren risico? categorieën:

  • Primair refractair zoals gedefinieerd door het niet bereiken van CR na inductie en ten minste één salvagetherapie
  • Tweede of volgende terugval
  • Terugval na allogene of autologe stamceltransplantatie (vereiste voor tweede terugval geldt niet na transplantatie)
  • Alle varianten van ALL inclusief T-ALL, B/myeloïde, lymfoblastische leukemie-lymfoom komen in aanmerking
• Patiënten met myeloïde ziekten (AML, myeloïde blastaire crisis van CML) komen in aanmerking voor arm A met cytarabine; patiënten met lymfoïde ziekten (ALL, lymfoïde blastaire crisis van CML) komen in aanmerking voor arm B met liposomale vincristine; patiënten met leukemie van ambigue afkomst of bi-fenotypische leukemie (bijv. B/myeloïde) kan worden behandeld aan arm A of arm, naar goeddunken van de behandelend arts
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tot 2
• Levensverwachting > 2 maanden
• Totaal bilirubine? 3 X bovengrens van normaal (ULN), tenzij toe te schrijven aan het syndroom van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) / alaninetransaminase [ALT] (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SPGT]) ? 5 X institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 30 zoals berekend door wijziging van dieet bij nierziekte (MDRD) vergelijking
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

• Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

  • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
  • Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden)
• Geen grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis sEPHB4
• Aantal perifere bloedstoten? 30.000 op het moment van geschiktheidsbeoordeling (binnen 7 dagen na aanvang van de therapie); het aantal blasten dat boven de 30.000 stijgt nadat een patiënt in aanmerking komt, zal de patiënt niet diskwalificeren
• Voor proefpersonen met eerdere allogene stamceltransplantatie, geen bewijs van actieve graft-versus-hostziekte (GVHD), en moet ? 2 weken vrij van immunosuppressieve therapie
• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van acute promyelocytische leukemie (M3-classificatie)
• ALLE patiënten die ongevoelig zijn voor alleen hun eerste inductie of hun eerste terugval, worden uitgesloten; ze moeten refractair zijn voor ten minste één reddingstherapie, of terugvallen na de eerste redding, om in aanmerking te komen
• ALLE patiënten die refractair zijn voor liposomaal vincristine, zoals gedefinieerd door progressie tijdens therapie of terugval binnen 3 maanden na voltooiing van de therapie met liposomaal vincristine
• Eerdere maligniteit waarvoor behandeling nodig was in de afgelopen 12 maanden (exclusief niet-melanome huidkanker); hormoontherapie voor prostaatkanker of adjuvante endocriene therapie voor borstkanker zou niet worden uitgesloten
• Patiënt krijgt andere onderzoeksgeneesmiddelen

• Actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS).

  • Definitie: elke patiënt die actieve CZS-therapie krijgt (gedefinieerd als meer dan 1 intrathecale behandeling per week of huidige radiotherapie van de hersenen); als de patiënt een voorgeschiedenis heeft van een CZS-aandoening: moet binnen 28 dagen na inschrijving cerebrospinale vloeistof (CSF) worden afgenomen die negatief is voor leukemie; intrathecale chemotherapie voor patiënten zonder actieve CZS-aandoening is toegestaan ​​(bijv. doorlopende primaire of secundaire profylaxe voor patiënten bij wie het CSF was geklaard voorafgaand aan de studie-inschrijving); CSF-monster is niet vereist voor inschrijving voor patiënten zonder voorgeschiedenis van CZS-ziekte

• Chemotherapie binnen 2 weken na de eerste dosis sEPHB4-HSA (minimaal 6 weken voor nitrosourea en 8 weken voor beenmergtransplantatie) met de volgende uitzonderingen:

  • Hydroxyurea toegestaan ​​vóór en tot dag +5 van cyclus 0 van de behandeling (max. 100 mg/kg/dag)
  • Corticosteroïden toegestaan ​​tot dag -3 (max. dexamethason 20mg/dag)
  • Onderhoudschemotherapie voor ALL toegestaan ​​een week voor aanvang van de behandeling (bijv. POMP)
• Cijfer ? 2 toxiciteit (anders dan alopecia) voortzetting van eerdere antikankertherapie, inclusief bestraling
• Patiënten met de ziekte van Charcot-Marie-Tooth of andere demyeliniserende ziekten zijn uitgesloten van de arm met liposomale vincristine
• New York Heart Association klasse 3 of 4 hartfalen; myocardinfarct, acuut coronair syndroom, diabetes mellitus met ketoacidose of chronische obstructieve longziekte (COPD) waarvoor ziekenhuisopname in de voorgaande 6 maanden nodig was; of een andere bijkomende medische aandoening die een contra-indicatie vormt voor behandeling met sEPHB4-HSA of die de patiënt een onnodig risico geeft op behandelingsgerelateerde complicaties
• Ongecontroleerde actieve systemische infecties
• Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve infectie met hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV); alleen patiënten met HBV- en/of HCV-seropositiviteit komen in aanmerking als de nucleïnezuuramplificatietest (NAT) negatief is
• Warfarine (elke dosis) of volledige dosis antistolling met andere middelen (heparine met laag molecuulgewicht, antitrombinemiddelen, plaatjesaggregatieremmers en volledige dosis aspirine) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; patiënten op profylactische doses heparine met een laag molecuulgewicht zijn toegestaan