Fúzní protein EphB4-HSA a cytarabin/nebo lipozomální vinkristin u pacientů s recidivující nebo refrakterní akutní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Potvrzená diagnóza relabující nebo refrakterní akutní leukémie (akutní myeloidní leukémie, akutní lymfoblastická leukémie, blastická krize chronické myeloidní leukémie [CML], sekundární AML z předchozího myelodysplastického syndromu [MDS] / myeloproliferativní novotvar [MPN]); minimálně 5 % blastů v kostní dřeni nebo 10 % blastů v oběhu
• Pacienti s Philadelphia chromozomem (Ph)+ ALL nebo blastickou krizí CML musí být refrakterní (nesnášející intoleranci) na alespoň 2 inhibitory ABL kinázy (TKI) druhé/třetí generace.

• Pro AML: pacienti musí patřit k jednomu z následujících? riziko? Kategorie:

  • Primární indukční selhání (PIF), jak je definováno nedosažením alespoň 50% snížení počtu blastů v kostní dřeni po jednom cyklu vysoce intenzivního indukčního režimu obsahujícího antracykliny nebo nedosažení úplné odpovědi (CR)/kompletní remise s neúplným obnovením krevního obrazu (CRi) po dvou cyklech vysoce intenzivní chemoterapie
  • První časný relaps definovaný počáteční dobou remise kratší než 6 měsíců
  • Druhý nebo další relaps bez ohledu na dobu trvání remise, popř
  • Relaps po alogenní nebo autologní transplantaci kmenových buněk (první relaps po transplantaci kmenových buněk by byl způsobilý, bez ohledu na předchozí trvání remise)

• Pacienti s MDS, kteří se transformovali do AML při užívání hypometylátorů, nebo pacienti s AML, u kterých došlo k progresi při užívání hypomethylátorů, by mohli být zvažováni pro větev A této studie, pokud

  • Rozhodli se, že nebudou léčeni nebo nejsou způsobilí pro výzkumníkovu konkurenční studii sEPHB4-HSA + hypometylátor (9L-16-6)
  • Jsou vhodné pro léčbu vysokými dávkami cytarabinu

• Pro ALL: pacienti musí patřit k jednomu z následujících? riziko? Kategorie:

  • Primárně refrakterní, jak je definováno nedosažením CR po indukci a alespoň jedné záchranné terapii
  • Druhý nebo další relaps
  • Relaps po alogenní nebo autologní transplantaci kmenových buněk (požadavek na druhý relaps neplatí po transplantaci)
  • Vhodné jsou všechny varianty ALL včetně T-ALL, B / myeloidní lymfom lymfoblastické leukémie
• Pacienti s myeloidními chorobami (AML, myeloidní blastická krize CML) budou způsobilí pro rameno A s cytarabinem; pacienti s lymfoidními chorobami (ALL, lymfoidní blastická krize CML) budou způsobilí pro rameno B s lipozomálním vinkristinem; pacienti s leukémií nejednoznačné linie nebo bifenotypovou leukémií (např. B/myeloid) lze léčit na rameni A nebo B, podle uvážení ošetřujícího lékaře
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2
• Předpokládaná délka života > 2 měsíce
• Celkový bilirubin? 3 x horní hranice normálu (ULN), pokud to nelze přičíst Gilbertově syndromu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) / alanintransamináza [ALT] (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SPGT]) ? 5 X institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin: glomerulární filtrace (GFR) > 30 vypočtená úpravou diety v rovnici onemocnění ledvin (MDRD)
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení terapie; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

• Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

  • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
  • Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících)
• Žádná velká operace během 4 týdnů po první dávce sEPHB4
• Počet výbuchů v periferní krvi? 30 000 v době posouzení způsobilosti (do 7 dnů od zahájení léčby); počet výbuchů, který se zvýší nad 30 000 poté, co je pacient uznán způsobilým, pacienta nediskvalifikuje
• U subjektů s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk neexistuje žádný důkaz aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) a musí být ? 2 týdny bez imunosupresivní léčby
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza akutní promyelocytární leukémie (klasifikace M3)
• VŠICHNI pacienti refrakterní pouze na svou první indukci nebo na jejich první relaps budou vyloučeni; aby byli způsobilí, musí být refrakterní na alespoň jednu záchrannou terapii nebo po první záchraně recidivovat
• VŠICHNI pacienti refrakterní na lipozomální vinkristin, jak je definováno progresí během léčby nebo relapsem do 3 měsíců po dokončení léčby lipozomálním vinkristinem
• Předchozí malignita vyžadující léčbu během posledních 12 měsíců (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže); hormonální terapie rakoviny prostaty nebo adjuvantní endokrinní terapie rakoviny prsu by nebyla vyloučena
• Pacient dostává další vyšetřovací látky

• Aktivní onemocnění centrálního nervového systému (CNS).

  • Definice: každý pacient, který dostává aktivní terapii CNS (definovanou jako více než 1 intratekální ošetření týdně nebo současná radiační terapie mozku); pokud má pacient v anamnéze onemocnění CNS: musí mít do 28 dnů od zařazení vzorek mozkomíšního moku (CSF), který je negativní na leukémii; intratekální chemoterapie u pacientů bez aktivního onemocnění CNS je povolena (např. pokračující primární nebo sekundární profylaxe u pacientů, kteří se vyčistili mozkomíšní mokrá před zařazením do studie); Vzorek mozkomíšního moku není vyžadován pro zařazení pacientů bez anamnézy onemocnění CNS

• Chemoterapie do 2 týdnů od první dávky sEPHB4-HSA (minimálně 6 týdnů pro nitrosomočoviny a 8 týdnů pro transplantaci kostní dřeně) s následujícími výjimkami:

  • Hydroxymočovina povolená před a do dne +5 cyklu 0 léčby (max. 100 mg/kg/den)
  • Kortikosteroidy povoleny do dne -3 (max. dexamethason 20 mg/den)
  • Udržovací chemoterapie pro ALL povolená týden před zahájením léčby (např. POMP)
• Školní známka ? 2 toxicita (jiná než alopecie) pokračující po předchozí protinádorové léčbě, včetně ozařování
• Pacienti s Charcot-Marie-Toothovou chorobou nebo jinými demyelinizačními chorobami jsou vyloučeni z ramene obsahujícího lipozomální vinkristin
• srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association; infarkt myokardu, akutní koronární syndrom, diabetes mellitus s ketoacidózou nebo chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) vyžadující hospitalizaci v předchozích 6 měsících; nebo jakýkoli jiný interkurentní zdravotní stav, který kontraindikuje léčbu sEPHB4-HSA nebo vystavuje pacienta nepřiměřenému riziku komplikací souvisejících s léčbou
• Nekontrolované aktivní systémové infekce
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV); pacienti se séropozitivitou HBV a/nebo HCV budou zahrnuti pouze v případě, že testování amplifikace nukleové kyseliny (NAT) bude negativní
• Warfarin (jakákoli dávka) nebo plná dávka antikoagulace s jinými látkami (nízkomolekulární heparin, antitrombinová činidla, protidestičková činidla a plná dávka aspirinu) během 7 dnů před první dávkou studovaného léku; pacienti na profylaktických dávkách nízkomolekulárního heparinu jsou povoleni