EphB4-HSA Fusion Protein og Cytarabin/eller Liposomal Vincristine hos pasienter med tilbakevendende eller refraktær akutt leukemi

Inklusjonskriterier:

• Bekreftet diagnose av residiverende eller refraktær akutt leukemi (akutt myeloid leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, blast krise av kronisk myeloisk leukemi [CML], sekundær AML fra tidligere myelodysplastisk syndrom [MDS] / myeloproliferativ neoplasma [MPN]); minimum 5 % blaster i benmargen eller 10 % blaster i sirkulasjon
• Pasienter med Philadelphia-kromosom (Ph)+ ALL eller blastkrise av CML må være refraktære (ikke intolerante) overfor minst 2 andre/tredje generasjons ABL-kinasehemmere (TKI)

• For AML: pasienter må tilhøre en av følgende ?høye Fare? kategorier:

  • Primær induksjonssvikt (PIF) som definert ved manglende oppnåelse av minst 50 % reduksjon i beinmargseksplosjoner etter én syklus med høy intensitet, antracyklinholdig induksjonsregime eller manglende oppnåelse av fullstendig respons (CR)/fullstendig remisjon med ufullstendig gjenoppretting av blodtellingen (CRi) etter to sykluser med høyintensiv kjemoterapi
  • Første tidlige tilbakefall som definert av en innledende remisjonsvarighet på mindre enn 6 måneder
  • Andre eller påfølgende tilbakefall uavhengig av remisjonsvarighet, eller
  • Tilbakefall etter allogen eller autolog stamcelletransplantasjon (første tilbakefall etter stamcelletransplantasjon vil være kvalifisert, uavhengig av tidligere varighet av remisjon)

• Pasienter med MDS som går over til AML mens de bruker hypometylatorer eller pasienter med AML som går videre med hypometylatorer kan vurderes for arm A i denne studien hvis

  • De velger ikke å bli behandlet på eller er ikke kvalifisert for etterforskerens konkurrerende prøveversjon av sEPHB4-HSA + hypometylator (9L-16-6)
  • De er egnet for høydose cytarabinbehandling

• For ALLE: pasienter må tilhøre en av følgende ?høye Fare? kategorier:

  • Primær refraktær som definert ved manglende oppnåelse av CR etter induksjon og minst én bergingsterapi
  • Andre eller påfølgende tilbakefall
  • Tilbakefall etter allogen eller autolog stamcelletransplantasjon (krav for andre tilbakefall gjelder ikke etter transplantasjon)
  • Alle varianter av ALL inkludert T-ALL, B/myeloid, lymfatisk leukemi lymfom er kvalifisert
• Pasienter med myeloide sykdommer (AML, myeloid blast crisis of CML) vil være kvalifisert for arm A med cytarabin; pasienter med lymfoide sykdommer (ALL, lymfoid blast krise av CML) vil være kvalifisert for arm B med liposomalt vinkristin; pasienter med leukemi av tvetydig avstamning eller bi-fenotypisk leukemi (f. B/myeloid) kan behandles på enten arm A eller B, etter skjønn fra behandlende lege
• Ytelsesstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 til 2
• Forventet levealder > 2 måneder
• Totalt bilirubin? 3 X øvre normalgrense (ULN), med mindre det kan tilskrives Gilbert syndrom
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) / alanintransaminase [ALT] (serumglutaminsyre pyrodruesyretransaminase [SPGT]) ? 5 X institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin: glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 30 som beregnet ved modifikasjon av kostholdet ved nyresykdom (MDRD) ligning
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 90 dager etter fullført behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

• En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, som har gjennomgått en tubal ligering eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

  • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
  • Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene)
• Ingen større operasjon innen 4 uker etter første dose med sEPHB4
• Antall perifere blodsprengninger? 30 000 på tidspunktet for kvalifikasjonsvurdering (innen 7 dager etter start av terapi); eksplosjonstall som øker utover 30 000 etter at en pasient anses kvalifisert vil ikke diskvalifisere pasienten
• For personer med tidligere allogen stamcelletransplantasjon, ingen tegn på aktiv graft-versus host-sykdom (GVHD), og må være ? 2 uker fri immunsuppressiv behandling
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose av akutt promyelocytisk leukemi (M3-klassifisering)
• ALLE pasienter som er refraktære kun til første induksjon eller første tilbakefall, vil bli ekskludert; de må være refraktære mot minst én bergingsterapi, eller tilbakefall etter første berging, for å være kvalifisert
• ALLE pasienter som er refraktære mot liposomalt vinkristin som definert ved progresjon under behandling eller tilbakefall innen 3 måneder etter fullført behandling med liposomalt vinkristin
• Tidligere malignitet som krever behandling innen de siste 12 månedene (unntatt ikke-melanom hudkreft); hormonbehandling for prostatakreft eller adjuvant endokrin behandling for brystkreft vil ikke være utelukket
• Pasienten får andre undersøkelsesmidler

• Aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom

  • Definisjon: enhver pasient som mottar aktiv CNS-terapi (definert som mer enn 1 intratekal behandling per uke eller pågående strålebehandling til hjernen); hvis pasienten har en historie med CNS-sykdom: må ta cerebrospinalvæske (CSF) prøvetaking innen 28 dager etter innmelding som er negativ for leukemi; intratekal kjemoterapi for pasienter uten aktiv CNS-sykdom er tillatt (f.eks. pågående primær eller sekundær profylakse for pasienter som fjernet CSF før studieregistrering); CSF-prøve er ikke nødvendig for registrering for pasienter uten historie med CNS-sykdom

• Kjemoterapi innen 2 uker etter første dose med sEPHB4-HSA (minimum 6 uker for nitrosoureas og 8 uker for benmargstransplantasjon) med følgende unntak:

  • Hydroxyurea tillatt før, og opp til dag +5 av syklus 0 av behandlingen (maks 100 mg/kg/dag)
  • Kortikosteroider tillatt til dag -3 (maks. deksametason 20 mg/dag)
  • Vedlikeholdskjemoterapi for ALLE tillatt en uke før behandlingsstart (f.eks. POMP)
• Karakter ? 2 toksisitet (annet enn alopecia) som fortsetter fra tidligere kreftbehandling, inkludert stråling
• Pasienter med Charcot-Marie-Tooth sykdom eller andre demyeliniserende sykdommer er ekskludert fra den liposomale vinkristin-holdige armen
• New York Heart Association klasse 3 eller 4 hjertesvikt; hjerteinfarkt, akutt koronarsyndrom, diabetes mellitus med ketoacidose eller kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) som krever sykehusinnleggelse i de foregående 6 månedene; eller enhver annen sammenfallende medisinsk tilstand som kontraindiserer behandling med sEPHB4-HSA eller setter pasienten i unødig risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner
• Ukontrollerte aktive systemiske infeksjoner
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV); Pasienter med HBV og/eller HCV seropositivitet vil kun være kvalifisert hvis nukleinsyreamplifikasjonstesting (NAT) er negativ
• Warfarin (en hvilken som helst dose) eller full dose antikoagulasjon med andre midler (lavmolekylært heparin, antitrombinmidler, blodplatehemmende midler og full dose aspirin) innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet; Pasienter på profylaktiske doser av lavmolekylært heparin er tillatt