EphB4-HSA-Fusionsprotein und Cytarabin/oder liposomales Vincristin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer akuter Leukämie

Einschlusskriterien:

• Bestätigte Diagnose einer rezidivierten oder refraktären akuten Leukämie (akute myeloische Leukämie, akute lymphoblastische Leukämie, Blastenkrise bei chronischer myeloischer Leukämie [CML], sekundäre AML durch früheres myelodysplastisches Syndrom [MDS]/myeloproliferative Neoplasie [MPN]); mindestens 5 % Blasten im Knochenmark oder 10 % Blasten im Blutkreislauf
• Patienten mit Philadelphia-Chromosom (Ph)+ ALL oder Blastenkrise bei CML müssen gegenüber mindestens 2 ABL-Kinase-Inhibitoren (TKI) der zweiten/dritten Generation refraktär (nicht intolerant) sein

• Für AML: Patienten müssen zu einem der folgenden ?high gehören Risiko? Kategorien:

  • Primäres Induktionsversagen (PIF) wie definiert durch das Versagen, eine mindestens 50 %ige Reduktion der Knochenmarkblasten nach einem Zyklus mit hochintensivem Anthrazyklin-haltigem Induktionsregime zu erreichen, oder das Versagen, ein vollständiges Ansprechen (CR)/vollständige Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbildes zu erreichen (CRi) nach zwei Zyklen hochintensiver Chemotherapie
  • Erster früher Rückfall, definiert durch eine anfängliche Remissionsdauer von weniger als 6 Monaten
  • Zweiter oder nachfolgender Rückfall unabhängig von der Remissionsdauer, oder
  • Rückfall nach allogener oder autologer Stammzelltransplantation (erster Rückfall nach Stammzelltransplantation wäre förderfähig, unabhängig von der vorherigen Remissionsdauer)

• Patienten mit MDS, die sich unter Hypomethylatoren zu AML entwickeln, oder Patienten mit AML, die unter Hypomethylatoren fortschreiten, könnten für Arm A dieser Studie in Betracht gezogen werden, wenn

  • Sie entscheiden sich dafür, nicht behandelt zu werden oder sind für die konkurrierende Studie des Prüfarztes mit sEPHB4-HSA + Hypomethylator (9L-16-6) nicht geeignet.
  • Sie sind für die hochdosierte Behandlung mit Cytarabin geeignet

• Für ALLE: Patienten müssen zu einem der folgenden ?high gehören Risiko? Kategorien:

  • Primär refraktär, definiert durch das Nichterreichen einer CR nach Induktion und mindestens einer Salvage-Therapie
  • Zweiter oder nachfolgender Rückfall
  • Rezidiv nach allogener oder autologer Stammzelltransplantation (Erfordernis eines zweiten Rezidivs entfällt nach Transplantation)
  • Alle Varianten von ALL, einschließlich T-ALL, B/myeloischem, lymphoblastischem Leukämie-Lymphom, sind förderfähig
• Patienten mit myeloischen Erkrankungen (AML, myeloische Blastenkrise bei CML) kommen für Arm A mit Cytarabin infrage; Patienten mit lymphatischen Erkrankungen (ALL, lymphatische Blastenkrise bei CML) kommen für Arm B mit liposomalem Vincristin infrage; Patienten mit Leukämie unklarer Abstammung oder biphänotypischer Leukämie (z. B/myeloid) kann nach Ermessen des behandelnden Arztes an Arm A oder B behandelt werden
• Leistungsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2
• Lebenserwartung > 2 Monate
• Gesamt-Bilirubin ? 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) / Alanin-Transaminase [ALT] (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SPGT]) ? 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin: Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 30, berechnet durch die Gleichung „Modifikation der Ernährung bei Nierenerkrankungen“ (MDRD).
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

• Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von der sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
  • Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d.h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten Menses)
• Keine größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von sEPHB4
• Blastenzahl im peripheren Blut ? 30.000 zum Zeitpunkt der Eignungsprüfung (innerhalb von 7 Tagen nach Therapiebeginn); Explosionszahlen, die über 30.000 ansteigen, nachdem ein Patient als geeignet erachtet wurde, disqualifizieren den Patienten nicht
• Bei Probanden mit vorheriger allogener Stammzelltransplantation kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) und muss ? 2 Wochen ohne immunsuppressive Therapie
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Diagnostik der akuten Promyelozytenleukämie (M3-Klassifikation)
• ALLE Patienten, die nur bei ihrer ersten Induktion oder ihrem ersten Rückfall refraktär sind, werden ausgeschlossen; Sie müssen gegenüber mindestens einer Salvage-Therapie refraktär sein oder nach der ersten Salvage einen Rückfall erleiden, um in Frage zu kommen
• ALLE Patienten, die gegenüber liposomalem Vincristin refraktär sind, definiert durch Progression während der Therapie oder Rückfall innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss der Therapie mit liposomalem Vincristin
• Vorherige behandlungsbedürftige bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs); eine Hormontherapie bei Prostatakrebs oder eine adjuvante endokrine Therapie bei Brustkrebs wäre nicht ausgeschlossen
• Der Patient erhält andere Prüfsubstanzen

• Aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS).

  • Definition: Jeder Patient, der eine aktive ZNS-Therapie erhält (definiert als mehr als 1 intrathekale Behandlung pro Woche oder aktuelle Strahlentherapie des Gehirns); wenn der Patient eine ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte hat: muss innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung eine Liquorprobe entnommen werden, die negativ auf Leukämie ist; eine intrathekale Chemotherapie ist bei Patienten ohne aktive ZNS-Erkrankung erlaubt (z. B. laufende Primär- oder Sekundärprophylaxe bei Patienten, die vor der Aufnahme in die Studie aus dem Liquor ausgeschieden sind); Eine Liquorprobe ist für die Aufnahme von Patienten ohne ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte nicht erforderlich

• Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis von sEPHB4-HSA (mindestens 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und 8 Wochen für Knochenmarktransplantation) mit den folgenden Ausnahmen:

  • Hydroxyharnstoff erlaubt vor und bis zum Tag +5 von Zyklus 0 der Behandlung (maximal 100 mg/kg/Tag)
  • Kortikosteroide erlaubt bis Tag -3 (max. Dexamethason 20 mg/Tag)
  • Erhaltungschemotherapie bei ALL erlaubt eine Woche vor Behandlungsbeginn (z. B. POMP)
• Grad ? 2 Toxizität (außer Alopezie), die von einer vorherigen Krebstherapie, einschließlich Bestrahlung, fortgeführt wird
• Patienten mit der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit oder anderen demyelinisierenden Erkrankungen sind von dem liposomales Vincristin enthaltenden Arm ausgeschlossen
• Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association; Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, Diabetes mellitus mit Ketoazidose oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), die in den vorangegangenen 6 Monaten einen Krankenhausaufenthalt erforderten; oder jede andere interkurrente Erkrankung, die eine Behandlung mit sEPHB4-HSA kontraindiziert oder den Patienten einem übermäßigen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzt
• Unkontrollierte aktive systemische Infektionen
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV); Patienten mit HBV- und/oder HCV-Seropositivität kommen nur in Frage, wenn der Nukleinsäureamplifikationstest (NAT) negativ ist
• Warfarin (beliebige Dosis) oder Antikoagulation in voller Dosis mit anderen Wirkstoffen (niedermolekulares Heparin, Antithrombin-Wirkstoffe, Thrombozytenaggregationshemmer und Aspirin in voller Dosis) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Patienten mit prophylaktischen Dosen von niedermolekularem Heparin sind erlaubt