EphB4-HSA Fusion Protein og Cytarabin/eller Liposomal Vincristin hos patienter med tilbagevendende eller refraktær akut leukæmi

Inklusionskriterier:

• Bekræftet diagnose af recidiverende eller refraktær akut leukæmi (akut myeloid leukæmi, akut lymfoblastisk leukæmi, blast krise af kronisk myeloid leukæmi [CML], sekundær AML fra tidligere myelodysplastisk syndrom [MDS] / myeloproliferativ neoplasma [MPN]); minimum 5 % blaster i knoglemarven eller 10 % blaster i cirkulation
• Patienter med Philadelphia-kromosom (Ph)+ ALL eller blast-krise af CML skal være refraktære (ikke intolerante) over for mindst 2 anden/tredje generation af ABL-kinasehæmmere (TKI)

• For AML: patienter skal tilhøre en af ​​følgende ?høje risiko? Kategorier:

  • Primær induktionssvigt (PIF) som defineret ved manglende opnåelse af mindst 50 % reduktion i knoglemarvsblaster efter én cyklus med høj intensitet, antracyklinholdigt induktionsregime eller manglende opnåelse af fuldstændig respons (CR)/komplet remission med ufuldstændig genopretning af blodtal (CRi) efter to cyklusser med høj intensitet kemoterapi
  • Første tidlige tilbagefald som defineret ved en indledende remissionsvarighed på mindre end 6 måneder
  • Andet eller efterfølgende tilbagefald uanset remissionsvarighed, eller
  • Tilbagefald efter allogen eller autolog stamcelletransplantation (første tilbagefald efter stamcelletransplantation ville være berettiget, uanset tidligere varighed af remission)

• Patienter med MDS, der transformerer til AML, mens de er i behandling med hypomethylatorer, eller patienter med AML, som udvikler sig på hypomethylatorer, kan overvejes til arm A i dette forsøg, hvis

  • De vælger ikke at blive behandlet på eller er ikke kvalificerede til investigatorens konkurrerende forsøg med sEPHB4-HSA + hypomethylator (9L-16-6)
  • De er velegnede til højdosis cytarabinbehandling

• For ALLE: patienter skal tilhøre en af ​​følgende ?høje risiko? Kategorier:

  • Primær refraktær som defineret ved manglende opnåelse af CR efter induktion og mindst én salvage-terapi
  • Andet eller efterfølgende tilbagefald
  • Tilbagefald efter allogen eller autolog stamcelletransplantation (krav om andet tilbagefald gælder ikke efter transplantation)
  • Alle varianter af ALL inklusive T-ALL, B/myeloid, lymfatisk leukæmi lymfom er kvalificerede
• Patienter med myeloide sygdomme (AML, myeloid blast crisis of CML) vil være berettiget til arm A med cytarabin; patienter med lymfoide sygdomme (ALL, lymfoid blast krise af CML) vil være berettiget til arm B med liposomalt vincristin; patienter med leukæmi af tvetydig afstamning eller bi-fænotypisk leukæmi (f. B/myeloid) kan behandles på enten arm A eller B, efter den behandlende læges skøn
• Præstationsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 til 2
• Forventet levetid > 2 måneder
• Total bilirubin? 3 X øvre normalgrænse (ULN), medmindre det kan tilskrives Gilbert syndrom
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) / alanin transaminase [ALT] (serum glutamin pyrodruesyre transaminase [SPGT]) ? 5 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin: glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 30 som beregnet ved ændring af kosten i nyresygdom (MDRD) ligning
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 90 dage efter afslutning af terapi; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge

• En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

  • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
  • Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder)
• Ingen større operation inden for 4 uger efter første dosis af sEPHB4
• Antal perifere blodsprængninger? 30.000 på tidspunktet for berettigelsesvurdering (inden for 7 dage efter start af terapi); eksplosionstal, der stiger ud over 30.000, efter at en patient anses for kvalificeret, vil ikke diskvalificere patienten
• For forsøgspersoner med tidligere allogen stamcelletransplantation, ingen tegn på aktiv graft-versus host-sygdom (GVHD), og skal være ? 2 ugers fri immunsuppressiv behandling
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi (M3-klassificering)
• ALLE patienter, der kun er refraktære over for deres første induktion eller deres første tilbagefald, vil blive udelukket; de skal være modstandsdygtige over for mindst én redningsterapi eller tilbagefald efter første redning for at være berettiget
• ALLE patienter, der er refraktære over for liposomal vincristin som defineret ved progression under behandling eller tilbagefald inden for 3 måneder efter afslutning af terapi med liposomal vincristin
• Tidligere malignitet, der kræver behandling inden for de sidste 12 måneder (eksklusive ikke-melanom hudkræft); hormonbehandling til prostatacancer eller adjuverende endokrin behandling til brystkræft vil ikke være udelukket
• Patienten modtager andre undersøgelsesmidler

• Aktivt centralnervesystem (CNS) sygdom

  • Definition: enhver patient, der modtager aktiv CNS-terapi (defineret som mere end 1 intratekal behandling om ugen eller aktuel strålebehandling til hjernen); hvis patienten har en historie med CNS-sygdom: skal have cerebrospinalvæske (CSF) prøvetagning inden for 28 dage efter indskrivning, som er negativ for leukæmi; intratekal kemoterapi til patienter uden aktiv CNS-sygdom er tilladt (f.eks. igangværende primær eller sekundær profylakse for patienter, der har ryddet CSF før tilmelding til undersøgelse); CSF-prøve er ikke påkrævet til optagelse for patienter uden historie med CNS-sygdom

• Kemoterapi inden for 2 uger efter første dosis af sEPHB4-HSA (minimum 6 uger for nitrosoureas og 8 uger for knoglemarvstransplantation) med følgende undtagelser:

  • Hydroxyurea tilladt før og op til dag +5 af behandlingscyklus 0 (maks. 100 mg/kg/dag)
  • Kortikosteroider tilladt indtil dag -3 (maks. dexamethason 20 mg/dag)
  • Vedligeholdelseskemoterapi for ALLE tilladt en uge før behandlingsstart (f.eks. POMP)
• Karakter ? 2 toksicitet (bortset fra alopeci), der fortsætter fra tidligere kræftbehandling, inklusive stråling
• Patienter med Charcot-Marie-Tooth sygdom eller andre demyeliniserende sygdomme er udelukket fra den liposomale vincristin-holdige arm
• New York Heart Association klasse 3 eller 4 hjertesvigt; myokardieinfarkt, akut koronarsyndrom, diabetes mellitus med ketoacidose eller kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der kræver hospitalsindlæggelse i de foregående 6 måneder; eller enhver anden interkurrent medicinsk tilstand, der kontraindicerer behandling med sEPHB4-HSA eller sætter patienten i unødig risiko for behandlingsrelaterede komplikationer
• Ukontrollerede aktive systemiske infektioner
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV); patienter med HBV- og/eller HCV-sero-positivitet vil kun være kvalificerede, hvis nukleinsyreamplifikationstest (NAT) er negativ
• Warfarin (en hvilken som helst dosis) eller fulddosis antikoagulering med andre midler (lavmolekylært heparin, antitrombinmidler, anti-blodplademidler og fuld dosis aspirin) inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet; patienter i profylaktiske doser af lavmolekylært heparin er tilladt