Bedöma virologisk framgång och metabola förändringar hos patienter som byter från en TDF- till TAF-innehållande antiretroviral terapiregimen

Många leverantörer av HIV-medicin byter patienter från TDF- till TAF-innehållande ART-kurer av säkerhetsskäl, inklusive betydande förbättringar av benhälsa och njurfunktion som har visats i kliniska prövningar.1-3 Flera studier har utvärderat effektiviteten och säkerheten av att byta från TDF- till TAF-baserade regimer, men de flesta tillät att andra komponenter i ART-kuren ändrades utöver TDF, vilket kan förvirra studieresultaten. Till exempel visade en färsk metaanalys att TDF åtföljd av ritonavir- eller kobicistat-boosting var associerad med högre risker för ben- och njurbiverkningar och lägre grad av virologisk suppression jämfört med TAF. Däremot, när ritonavir och kobicistat inte användes, fanns det inga effektskillnader och endast marginella säkerhetsskillnader mellan tenofovirläkemedel.4 Dessutom har mått på behandlingsframgång förutom att upprätthålla virologisk suppression inklusive krav på ytterligare regimändringar på grund av tolerabilitet, kostnad och tillgång inte utvärderats formellt. Vidare, bortsett från njurfunktion och benhälsa, har omfattande utvärderingar av metabola förändringar efter TDF till TAF-byten inte utförts. Specifikt har förändringar i vikt, kroppsmassaindex och glykemisk kontroll inte studerats hos patienter som byter från TDF till TAF i kliniska prövningar och förändringar i risken för kolesterol och kardiovaskulära sjukdomar har endast haft minimal bedömning.5 Viktökning inträffar oftast efter initieringen av ART hos behandlingsnaiva patienter, men har noterats hos virologiskt undertryckta patienter som gör vissa ART-förändringar. Viktökning efter byte av TDF till TAF mättes inte i kliniska prövningar, men har noterats anekdotiskt inom vår klinikpopulation och anses motivera ytterligare utredning.

När det gäller kolesterol och risk för hjärt- och kärlsjukdomar har tidigare kliniska prövningar identifierat skillnader i serumkolesterolmätningar hos patienter som får TDF och TAF, men formella bedömningar av de resulterande potentiella skillnaderna i risk för hjärt-kärlsjukdom har inte inträffat:

• Den första studien var en fas II, randomiserad, dubbelblind, dubbeldummy, multicenterstudie som jämförde säkerheten och effekten av TAF och TDF.6 Den aktivt kontrollerade armen fick elvitegravir 150 mg, kobicistat 150 mg, emtricitabin 200 mg och TDF 200 mg (E/C/F/TDF). Studiegruppen fick elvitegravir, kobicistat, emtricitabin och TAF (E/C/F/TAF). Försökspersoner som fick E/C/F/TAF upplevde fler grad 3 eller 4 ökningar av lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL) (9 % vs. 3 %). Emellertid var medianökningen av fastande LDL likartad mellan grupperna (+17 vs. +11 mg/dL, p=0,11). Signifikanta skillnader observerades för totalkolesterol (+30 vs +17 mg/dL, p=0,007) och högdensitetslipoprotein (HDL) (+7 vs +3 mg/dL, p=0,023), men totalkolesterol:HDL förhållandet förblev lika för båda behandlingsarmarna.
• En andra fas II, randomiserad, dubbelblind, dubbeldummy multicenterstudie jämförde darunavir 800mg/kobicistat 150mg/emtricitabin 200mg/TAF 10mg (D/C/F/TAF) med darunavir 800mg, cobicistat 150mg, 0mg och cobicistat 0mg. /TDF 300mg (D+C+F/TDF).7 Mer än 230 försökspersoner screenades och 153 randomiserades 2:1 för att få antingen D/C/F/TAF (n=103) eller D+C+F/TDF (n=50). Det primära effektutfallet var virologisk suppression vid veckorna 24 och 48. Säkerhet och tolerabilitet utvärderades genom njur-, ben- och metaboliska mätningar. I slutet av studien var fastande lipidförändringar från baslinjen större i TAF-gruppen vid vecka 48 för totalt kolesterol (+40 vs. +5 mg/dL, p<0,001), LDL (+26 vs. +4 mg/dL, p<0,001), HDL (+7 vs. +3 mg/dL, p=0,009) och triglycerider (+29 vs. -5 mg/dL, p=0,007). Den totala förändringen i förhållandet totalt kolesterol:HDL var återigen jämförbar mellan grupperna (0 mot -0,2, p=0,15).
• En randomiserad, aktiv-kontrollerad, öppen studie utvärderade säkerheten och effekten av att byta virologiskt undertryckta HIV-infekterade patienter från sin TDF-baserade regim till E/C/F/TAF.8 Studien bedömde 601 patienter som randomiserades 2:1 till att få E/C/F/TAF (n=402) eller bibehålla sin nuvarande regim av FTC/TDF plus atazanavir boostat med kobicistat eller ritonavir (n=199). Återigen hade patienter som fick E/C/F/TAF statistiskt signifikanta medianökningar i totalkolesterol (+23 vs. + 5 mg/dL, p<0,001) och i LDL (+9 vs -1 mg/dL, p<0,001) ). Dessutom var andelen patienter som initierade lipidmodifierande medel större i E/C/F/TAF-gruppen men var inte statistiskt signifikant (8,5 % vs. 5 %, p=0,14).

I varje försök är det uppenbart att patienter som får TAF har större förhöjningar i serumkolesterolnivåer jämfört med TDF. Men majoriteten av försöken noterar också att det totala kolesterol:HDL-förhållandet verkar vara liknande bland TDF- och TAF-mottagare. Detta värde har använts av utredare för att antyda att skillnader i kardiovaskulär sjukdomsrisk sannolikt inte är närvarande bland TDF- och TAF-mottagare trots avsevärda ökningar av totalkolesterol, LDL och triglycerider hos TAF-mottagare. De nuvarande ACC/AHA-riktlinjerna för behandling av blodkolesterol för att minska risken för aterosklerotisk kardiovaskulär risk hos vuxna, rekommenderar inte användningen av totalkolesterol:HDL-förhållandet för att fastställa risken för hjärt-kärlsjukdom.9 Snarare rekommenderar de att man använder poängsystemet för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD), som inkluderar kolesterolvärden utöver andra faktorer som påverkar risken för kardiovaskulär sjukdom. Denna nivå av riskbedömning av kardiovaskulär sjukdom har inte utförts och bedömts för TAF och TDF i kliniska prövningar.

Den aktuella studien är betydelsefull eftersom den kommer att lägga till den nuvarande kliniska kunskapen om TAF när det gäller effektivitet, säkerhet och tolerabilitet. Den kommer att utvärdera behandlingsframgång när patienter har isolerat TDF till TAF-omkopplare genom att analysera virologiska och immunologiska svar utöver behovet av efterföljande regimändringar på grund av dålig tolerabilitet, kostnadsbegränsningar eller åtkomstbegränsningar. Denna studie kommer också att ge en omfattande bedömning av potentiella metaboliska förändringar efter isolerade TDF till TAF förändringar. Detta inkluderar förändringar i förekomsten av metabolt syndrom, förändringar i kolesterol- och kardiovaskulär sjukdomsrisk, förändringar i vikt och kroppsmassaindex (BMI) och förändringar i glykemisk kontroll och njurfunktion.