Hodnocení virologické úspěšnosti a metabolických změn u pacientů přecházejících z režimu antiretrovirové terapie obsahující TDF na TAF

Mnoho poskytovatelů léků proti HIV přechází pacienty z TDF na režimy ART obsahující TAF z bezpečnostních důvodů, včetně významného zlepšení zdraví kostí a funkce ledvin, které bylo prokázáno v klinických studiích.1-3 Mnoho studií hodnotilo účinnost a bezpečnost přechodu z TDF na režimy založené na TAF, ale většina umožnila, aby se kromě TDF změnily i další složky režimu ART, což může zkreslit výsledky studie. Nedávná metaanalýza například prokázala, že TDF doprovázený posilováním ritonavirem nebo kobicistatem byl spojen s vyšším rizikem kostních a renálních nežádoucích účinků a nižší mírou virologické suprese ve srovnání s TAF. Naproti tomu, když nebyly použity ritonavir a kobicistat, nebyly rozdíly v účinnosti a pouze marginální rozdíly v bezpečnosti mezi tenofovirem.4 Kromě toho nebyla formálně hodnocena měřítka úspěšnosti léčby kromě udržení virologické suprese, včetně požadavků na další změny režimu kvůli snášenlivosti, ceně a přístupu. Kromě funkce ledvin a zdraví kostí nebyla navíc provedena komplexní hodnocení metabolických změn po přepnutí TDF na TAF. Konkrétně změny hmotnosti, indexu tělesné hmotnosti a kontroly glykémie nebyly studovány u pacientů přecházejících z TDF na TAF v klinických studiích a změny v riziku cholesterolu a kardiovaskulárních onemocnění byly hodnoceny pouze minimálně.5 K nárůstu hmotnosti nejčastěji dochází po zahájení léčby. ART u dosud neléčených pacientů, ale byl zaznamenán u virologicky suprimovaných pacientů, kteří prováděli určité změny ART. Zvýšení hmotnosti po přepnutí TDF na TAF nebylo v klinických studiích měřeno, ale bylo neoficiálně zaznamenáno v naší klinické populaci a má se za to, že vyžaduje další vyšetření.

Pokud jde o cholesterol a riziko kardiovaskulárních onemocnění, předchozí klinické studie identifikovaly rozdíly v měření sérového cholesterolu u pacientů užívajících TDF a TAF, ale formální hodnocení výsledných potenciálních rozdílů v riziku kardiovaskulárních onemocnění se neobjevilo:

• První studie byla fáze II, randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě falešná, multicentrická studie, která porovnávala bezpečnost a účinnost TAF a TDF.6 Aktivně kontrolovaná větev dostávala elvitegravir 150 mg, kobicistat 150 mg, emtricitabin 200 mg a TDF 200 mg (E/C/F/TDF). Rameno studie dostávalo elvitegravir, kobicistat, emtricitabin a TAF (E/C/F/TAF). U jedinců, kteří dostávali E/C/F/TAF, došlo k většímu zvýšení 3. nebo 4. stupně cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou (LDL) (9 % vs. 3 %). Medián zvýšení LDL nalačno byl však mezi skupinami podobný (+17 vs. +11 mg/dl, p=0,11). Významné rozdíly byly pozorovány pro celkový cholesterol (+30 vs. +17 mg/dl, p=0,007) a lipoprotein s vysokou hustotou (HDL) (+7 vs. +3 mg/dl, p=0,023), ale celkový cholesterol:HDL poměr zůstal podobný pro obě ramena léčby.
• Druhá fáze II, randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě falešná multicentrická studie porovnávala darunavir 800 mg/kobicistat 150 mg/emtricitabin 200 mg/TAF 10 mg (D/C/F/TAF) s darunavirem 800 mg, kobicistatem 0 a 2-formulovaným kobicitatem 150 mg, /TDF 300 mg (D+C+F/TDF).7 Bylo vyšetřeno více než 230 subjektů a 153 bylo randomizováno v poměru 2:1 pro příjem buď D/C/F/TAF (n=103) nebo D+C+F/TDF (n=50). Primárním výsledkem účinnosti byla virologická suprese ve 24. a 48. týdnu. Bezpečnost a snášenlivost byly hodnoceny měřením ledvin, kostí a metabolismu. Na konci studie byly změny lipidů nalačno oproti výchozí hodnotě větší ve skupině TAF v týdnu 48 pro celkový cholesterol (+40 vs. +5 mg/dl, p<0,001), LDL (+26 vs. +4 mg/dl, p<0,001), HDL (+7 vs. +3 mg/dl, p=0,009) a triglyceridy (+29 vs. -5 mg/dl, p=0,007). Celková změna poměru celkový cholesterol:HDL byla opět mezi skupinami srovnatelná (0 vs. -0,2, p=0,15).
• Randomizovaná, aktivně kontrolovaná, otevřená studie hodnotila bezpečnost a účinnost přechodu virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HIV z jejich režimu založeného na TDF na E/C/F/TAF.8 Studie hodnotila 601 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 k léčbě E/C/F/TAF (n=402) nebo k udržení stávajícího režimu FTC/TDF plus atazanaviru podpořeného kobicistatem nebo ritonavirem (n=199). Opět platí, že pacienti užívající E/C/F/TAF měli statisticky významný medián zvýšení celkového cholesterolu (+23 vs. + 5 mg/dl, p<0,001) a LDL (+9 vs. -1 mg/dl, p<0,001 ). Kromě toho byl podíl pacientů, kteří zahájili léčbu látkami upravujícími lipidy, vyšší ve skupině E/C/F/TAF, ale nebyl statisticky významný (8,5 % vs. 5 %, p=0,14).

V každé studii je evidentní, že pacienti užívající TAF mají větší zvýšení hladin cholesterolu v séru ve srovnání s TDF. Většina studií však také uvádí, že poměr celkového cholesterolu:HDL se zdá být u příjemců TDF a TAF podobný. Tuto hodnotu použili výzkumní pracovníci k domněnce, že rozdíly v riziku kardiovaskulárního onemocnění pravděpodobně nebudou mezi příjemci TDF a TAF přítomny navzdory značnému zvýšení hladin celkového cholesterolu, LDL a triglyceridů u příjemců TAF. Současné směrnice ACC/AHA o léčbě cholesterolu v krvi za účelem snížení aterosklerotického kardiovaskulárního rizika u dospělých nedoporučují použití poměru celkový cholesterol:HDL ke stanovení rizika kardiovaskulárního onemocnění.9 Spíše doporučují používat skórovací systém aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASCVD), který zahrnuje hodnoty cholesterolu navíc k dalším faktorům ovlivňujícím riziko kardiovaskulárních onemocnění. Tato úroveň hodnocení rizika kardiovaskulárního onemocnění nebyla v klinických studiích provedena a hodnocena pro TAF a TDF.

Současná studie je významná, protože rozšíří současné klinické poznatky o TAF z hlediska účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti. Bude vyhodnocovat úspěšnost léčby, když pacienti izolovali TDF na TAF, analýzou virologických a imunologických odpovědí kromě potřeby následných změn režimu kvůli špatné snášenlivosti, omezení nákladů nebo omezení přístupu. Tato studie také poskytne komplexní hodnocení potenciálních metabolických změn po izolovaných změnách TDF až TAF. To zahrnuje změny ve výskytu metabolického syndromu, změny v cholesterolu a riziku kardiovaskulárních onemocnění, změny hmotnosti a indexu tělesné hmotnosti (BMI) a změny v glykemické kontrole a renálních funkcích.