Ocena sukcesu wirusologicznego i zmian metabolicznych u pacjentów zmieniających schemat terapii przeciwretrowirusowej z TDF na TAF

Wielu dostawców leków przeciw HIV zmienia pacjentów ze schematów TDF na TAF zawierające ART ze względów bezpieczeństwa, w tym znacznej poprawy zdrowia kości i funkcji nerek, co wykazano w badaniach klinicznych.1-3 W wielu badaniach oceniano skuteczność i bezpieczeństwo zmiany schematów opartych na TDF na TAF, ale w większości z nich oprócz TDF zmieniono inne składniki schematu ART, co może zakłócić wyniki badań. Na przykład niedawna metaanaliza wykazała, że ​​TDF w połączeniu ze wzmocnieniem rytonawirem lub kobicystatem wiązało się z większym ryzykiem zdarzeń niepożądanych dotyczących kości i nerek oraz niższym odsetkiem supresji wirusologicznej w porównaniu z TAF. W przeciwieństwie do tego, gdy nie stosowano rytonawiru i kobicystatu, nie było różnic w skuteczności, a jedynie marginalne różnice w bezpieczeństwie między czynnikami tenofowiru.4 Ponadto, poza utrzymaniem supresji wirusologicznej, miary skuteczności leczenia, w tym wymagania dotyczące dodatkowych zmian schematu leczenia ze względu na tolerancję, koszty i dostęp, nie zostały formalnie ocenione. Ponadto, oprócz funkcji nerek i zdrowia kości, nie przeprowadzono kompleksowych ocen zmian metabolicznych po zamianie TDF na TAF. W szczególności zmiany masy ciała, wskaźnika masy ciała i kontroli glikemii nie były badane u pacjentów przechodzących z TDF na TAF w badaniach klinicznych, a zmiany stężenia cholesterolu i ryzyka chorób sercowo-naczyniowych były oceniane jedynie w minimalnym stopniu.5 Przyrost masy ciała występuje najczęściej po rozpoczęciu leczenia ART u wcześniej nieleczonych pacjentów, ale u pacjentów z supresją wirusologiczną zaobserwowano pewne zmiany ART. Przyrost masy ciała po zamianie TDF na TAF nie był mierzony w badaniach klinicznych, ale został odnotowany anegdotycznie w naszej populacji klinicznej i uważa się, że uzasadnia to dodatkowe badania.

Jeśli chodzi o cholesterol i ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, poprzednie badania kliniczne wykazały różnice w pomiarach cholesterolu w surowicy u pacjentów otrzymujących TDF i TAF, ale nie przeprowadzono formalnej oceny wynikających z tego potencjalnych różnic w ryzyku chorób sercowo-naczyniowych:

• Pierwsza próba była wieloośrodkowym badaniem fazy II, randomizowanym, podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym, porównującym bezpieczeństwo i skuteczność TAF i TDF.6 Grupa z aktywną kontrolą otrzymywała elwitegrawir 150 mg, kobicystat 150 mg, emtrycytabinę 200 mg i TDF 200 mg (E/C/F/TDF). Grupa badana otrzymywała elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę i TAF (E/C/F/TAF). Pacjenci otrzymujący E/C/F/TAF doświadczyli większego wzrostu poziomu cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL) stopnia 3 lub 4 (9% vs. 3%). Jednak mediana wzrostu stężenia LDL na czczo była podobna w obu grupach (+17 vs. +11 mg/dl, p=0,11). Istotne różnice zaobserwowano dla cholesterolu całkowitego (+30 vs +17 mg/dl, p=0,007) i lipoprotein o dużej gęstości (HDL) (+7 vs +3 mg/dl, p=0,023), ale cholesterol całkowity: HDL pozostał podobny w obu ramionach leczenia.
• W drugim, randomizowanym, podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym wieloośrodkowym badaniu fazy II porównywano darunawir 800 mg/kobicystat 150 mg/emtrycytabinę 200 mg/TAF 10 mg (D/C/F/TAF) z darunawirem 800 mg, kobicystatem 150 mg i emtrycytabiną 200 mg w skojarzeniu /TDF 300mg (D+C+F/TDF).7 Przebadano ponad 230 pacjentów, a 153 zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy D/C/F/TAF (n=103) lub D+C+F/TDF (n=50). Pierwszorzędowym wynikiem skuteczności była supresja wirusologiczna w 24 i 48 tygodniu. Bezpieczeństwo i tolerancję oceniono na podstawie pomiarów nerek, kości i metabolizmu. Pod koniec badania zmiany lipidów na czczo względem wartości wyjściowych były większe w grupie otrzymującej TAF w 48. tygodniu dla cholesterolu całkowitego (+40 vs. +5 mg/dl, p<0,001), LDL (+26 vs. +4 mg/dl, p<0,001), HDL (+7 vs. +3 mg/dl, p=0,009) i trójglicerydy (+29 vs. -5 mg/dl, p=0,007). Całkowita zmiana stosunku cholesterolu całkowitego do HDL była ponownie porównywalna między grupami (0 vs. -0,2, p=0,15).
• Randomizowane, otwarte badanie z aktywną kontrolą oceniało bezpieczeństwo i skuteczność zamiany pacjentów zakażonych wirusem HIV z supresją wirusologiczną ze schematu opartego na TDF na E/C/F/TAF.8 W badaniu oceniono 601 pacjentów, których losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej E/C/F/TAF (n=402) lub do grupy otrzymującej dotychczasowy schemat FTC/TDF plus atazanawir wzmocniony kobicystatem lub rytonawirem (n=199). Ponownie, pacjenci otrzymujący E/C/F/TAF mieli statystycznie istotne mediany wzrostu całkowitego cholesterolu (+23 vs. +5 mg/dl, p<0,001) i LDL (+9 vs -1 mg/dl, p<0,001 ). Dodatkowo odsetek pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie lekami modyfikującymi lipidy, był większy w grupie E/C/F/TAF, ale nie był statystycznie istotny (8,5% vs. 5%, p=0,14).

W każdym badaniu oczywiste jest, że pacjenci otrzymujący TAF mają większy wzrost poziomu cholesterolu w surowicy w porównaniu z TDF. Jednak w większości badań odnotowano również, że stosunek cholesterolu całkowitego do HDL wydaje się być podobny u biorców TDF i TAF. Ta wartość została wykorzystana przez badaczy do zasugerowania, że ​​jest mało prawdopodobne, aby różnice w ryzyku chorób sercowo-naczyniowych występowały wśród biorców TDF i TAF, pomimo znacznego wzrostu poziomu cholesterolu całkowitego, LDL i trójglicerydów u biorców TAF. Aktualne wytyczne ACC/AHA dotyczące leczenia cholesterolu we krwi w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego miażdżycy u dorosłych nie zalecają stosowania stosunku cholesterol całkowity:HDL do określania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.9 Zamiast tego zalecają stosowanie systemu oceny miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD), który uwzględnia wartości cholesterolu oprócz innych czynników wpływających na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Ten poziom oceny ryzyka chorób sercowo-naczyniowych nie został przeprowadzony i oceniony dla TAF i TDF w badaniach klinicznych.

Obecne badanie jest znaczące, ponieważ wzbogaci obecną wiedzę kliniczną TAF pod względem skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji. Oceni sukces leczenia, gdy pacjenci mają izolowaną zamianę TDF na TAF, analizując odpowiedzi wirusologiczne i immunologiczne, oprócz potrzeby kolejnych zmian schematu z powodu złej tolerancji, ograniczeń kosztów lub ograniczeń dostępu. Badanie to zapewni również kompleksową ocenę potencjalnych zmian metabolicznych po izolowanych zmianach TDF na TAF. Obejmuje to zmiany częstości występowania zespołu metabolicznego, zmiany poziomu cholesterolu i ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, zmiany masy ciała i wskaźnika masy ciała (BMI) oraz zmiany kontroli glikemii i czynności nerek.