Valutazione del successo virologico e dei cambiamenti metabolici nei pazienti che passano da un TDF a un TAF contenente un regime di terapia antiretrovirale

Molti fornitori di medicinali per l'HIV stanno spostando i pazienti da TDF a TAF contenenti regimi ART per motivi di sicurezza, tra cui miglioramenti significativi della salute delle ossa e della funzionalità renale che sono stati dimostrati negli studi clinici.1-3 Numerosi studi hanno valutato l'efficacia e la sicurezza del passaggio da regimi basati su TDF a TAF, ma la maggior parte ha consentito ad altri componenti del regime ART di cambiare oltre a TDF, il che potrebbe confondere i risultati dello studio. Ad esempio, una recente meta-analisi ha dimostrato che TDF accompagnato da potenziamento con ritonavir o cobicistat era associato a rischi più elevati di eventi avversi ossei e renali e tassi inferiori di soppressione virologica rispetto a TAF. Al contrario, quando ritonavir e cobicistat non sono stati utilizzati, non sono state riscontrate differenze di efficacia e differenze di sicurezza solo marginali tra gli agenti tenofovir.4 Inoltre, le misure del successo del trattamento oltre al mantenimento della soppressione virologica, inclusi i requisiti per ulteriori modifiche del regime a causa della tollerabilità, del costo e dell'accesso, non sono state formalmente valutate. Inoltre, a parte la funzione renale e la salute delle ossa, non sono state eseguite valutazioni complete dei cambiamenti metabolici in seguito al passaggio da TDF a TAF. Nello specifico, le alterazioni del peso, dell'indice di massa corporea e del controllo glicemico non sono state studiate nei pazienti che passano da TDF a TAF negli studi clinici e le variazioni del colesterolo e del rischio di malattie cardiovascolari hanno avuto solo una valutazione minima.5 L'aumento di peso si verifica più comunemente dopo l'inizio di ART in pazienti naïve al trattamento, ma è stato osservato in pazienti con soppressione virologica che hanno apportato alcune modifiche alla ART. L'aumento di peso dopo il passaggio da TDF a TAF non è stato misurato negli studi clinici, ma è stato notato aneddoticamente all'interno della nostra popolazione clinica e si ritiene che giustifichi ulteriori indagini.

In termini di colesterolo e rischio di malattie cardiovascolari, precedenti studi clinici hanno identificato differenze nelle misurazioni del colesterolo sierico nei pazienti trattati con TDF e TAF, ma non si sono verificate valutazioni formali delle potenziali differenze risultanti nel rischio di malattie cardiovascolari:

• Il primo studio era uno studio di fase II, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, multicentrico che confrontava la sicurezza e l'efficacia di TAF e TDF.6 Il braccio con controllo attivo ha ricevuto elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e TDF 200 mg (E/C/F/TDF). Il braccio dello studio ha ricevuto elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e TAF (E/C/F/TAF). I soggetti che hanno ricevuto E/C/F/TAF hanno manifestato maggiori aumenti di grado 3 o 4 del colesterolo LDL (low-density lipoprotein colesterolemia) (9% vs. 3%). Tuttavia, l'aumento mediano delle LDL a digiuno è stato simile tra i gruppi (+17 vs. +11 mg/dL, p=0,11). Differenze significative sono state osservate per il colesterolo totale (+30 vs +17 mg/dL, p=0,007) e per le lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) (+7 vs +3 mg/dL, p=0,023), ma il colesterolo totale:HDL il rapporto è rimasto simile per entrambi i bracci di trattamento.
• Un secondo studio multicentrico di fase II, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy ha confrontato darunavir 800 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/TAF 10 mg (D/C/F/TAF) a darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg ed emtricitabina co-formulata 200 mg /TDF 300mg (D+C+F/TDF).7 Sono stati sottoposti a screening più di 230 soggetti e 153 sono stati randomizzati 2:1 per ricevere D/C/F/TAF (n=103) o D+C+F/TDF (n=50). L'esito primario di efficacia era la soppressione virologica alle settimane 24 e 48. La sicurezza e la tollerabilità sono state valutate attraverso misurazioni renali, ossee e metaboliche. Alla fine dello studio, le variazioni dei lipidi a digiuno rispetto al basale erano maggiori nel gruppo TAF alla settimana 48 per il colesterolo totale (+40 vs. +5 mg/dL, p<0,001), LDL (+26 vs. +4 mg/dL, p<0,001), HDL (+7 vs. +3 mg/dL, p=0,009) e trigliceridi (+29 vs. -5 mg/dL, p=0,007). La variazione totale del rapporto colesterolo totale:HDL è stata nuovamente paragonabile tra i gruppi (0 vs. -0,2, p=0,15).
• Uno studio randomizzato, con controllo attivo, in aperto ha valutato la sicurezza e l'efficacia del passaggio di pazienti con infezione da HIV con soppressione virologica dal loro regime basato su TDF a E/C/F/TAF.8 Lo studio ha valutato 601 pazienti che sono stati randomizzati 2:1 a ricevere E/C/F/TAF (n=402) o a mantenere il loro attuale regime di FTC/TDF più atazanavir potenziato con cobicistat o ritonavir (n=199). Anche in questo caso, i pazienti trattati con E/C/F/TAF hanno avuto aumenti mediani statisticamente significativi del colesterolo totale (+23 vs. + 5 mg/dL, p<0,001) e delle LDL (+9 vs -1 mg/dL, p<0,001 ). Inoltre, la percentuale di pazienti che hanno iniziato ad assumere agenti modificanti i lipidi era maggiore nel gruppo E/C/F/TAF, ma non era statisticamente significativa (8,5% vs. 5%, p=0,14).

In ogni studio, è evidente che i pazienti che ricevono TAF hanno maggiori elevazioni dei livelli di colesterolo nel siero rispetto a TDF. Tuttavia, la maggior parte degli studi rileva anche che il rapporto colesterolo totale: HDL sembra essere simile tra i soggetti che hanno ricevuto TDF e TAF. Questo valore è stato utilizzato dai ricercatori per suggerire che è improbabile che le differenze nel rischio di malattie cardiovascolari siano presenti tra i riceventi TDF e TAF nonostante aumenti considerevoli dei livelli di colesterolo totale, LDL e trigliceridi nei riceventi TAF. Le attuali linee guida ACC/AHA sul trattamento del colesterolo nel sangue per ridurre il rischio cardiovascolare aterosclerotico negli adulti sconsigliano l'uso del rapporto colesterolo totale:HDL per determinare il rischio di malattie cardiovascolari.9 Piuttosto, raccomandano di utilizzare il sistema di punteggio delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD), che incorpora i valori di colesterolo in aggiunta ad altri fattori che influenzano il rischio di malattie cardiovascolari. Questo livello di valutazione del rischio di malattie cardiovascolari non è stato eseguito e valutato per TAF e TDF negli studi clinici.

L'attuale studio è significativo perché aggiungerà all'attuale conoscenza clinica di TAF in termini di efficacia, sicurezza e tollerabilità. Valuterà il successo del trattamento quando i pazienti hanno isolato i passaggi da TDF a TAF analizzando le risposte virologiche e immunologiche oltre alla necessità di successive modifiche del regime a causa di scarsa tollerabilità, restrizione dei costi o limitazioni di accesso. Questo studio fornirà anche una valutazione completa dei potenziali cambiamenti metabolici a seguito di cambiamenti isolati da TDF a TAF. Ciò include cambiamenti nell'incidenza della sindrome metabolica, alterazioni del colesterolo e rischio di malattie cardiovascolari, cambiamenti nel peso e nell'indice di massa corporea (BMI) e cambiamenti nel controllo glicemico e nella funzione renale.