Beoordeling van virologisch succes en metabole veranderingen bij patiënten die overstappen van een antiretroviraal therapieregime met TDF naar TAF

Veel leveranciers van hiv-geneesmiddelen schakelen patiënten om veiligheidsredenen over van TDF- naar TAF-bevattende ART-regimes, waaronder significante verbeteringen in botgezondheid en nierfunctie die zijn aangetoond in klinische onderzoeken.1-3 Meerdere onderzoeken hebben de werkzaamheid en veiligheid geëvalueerd van het overschakelen van op TDF naar op TAF gebaseerde regimes, maar bij de meeste konden naast TDF andere componenten van het ART-regime worden gewijzigd, wat de onderzoeksresultaten zou kunnen verwarren. Een recente meta-analyse toonde bijvoorbeeld aan dat TDF in combinatie met ritonavir- of cobicistat-boosting in verband werd gebracht met hogere risico's op bot- en nierbijwerkingen en lagere percentages virologische onderdrukking in vergelijking met TAF. Wanneer ritonavir en cobicistat daarentegen niet werden gebruikt, waren er geen verschillen in werkzaamheid en slechts marginale veiligheidsverschillen tussen tenofovirmiddelen.4 Bovendien zijn maatregelen voor het succes van de behandeling, afgezien van het handhaven van virologische onderdrukking, inclusief vereisten voor aanvullende wijzigingen in het regime vanwege verdraagbaarheid, kosten en toegang, niet formeel geëvalueerd. Bovendien zijn er, afgezien van de nierfunctie en de gezondheid van de botten, geen uitgebreide evaluaties uitgevoerd van metabole veranderingen na TDF- naar TAF-overgangen. Met name veranderingen in gewicht, body mass index en glykemische controle zijn in klinische onderzoeken niet onderzocht bij patiënten die overstappen van TDF naar TAF en veranderingen in cholesterol en het risico op hart- en vaatziekten zijn slechts minimaal beoordeeld.5 Gewichtstoename komt het meest voor na de start van ART bij niet eerder behandelde patiënten, maar is opgemerkt bij patiënten met virologische onderdrukking die bepaalde ART-veranderingen doorvoeren. Gewichtstoename na overschakeling van TDF naar TAF werd niet gemeten in klinische onderzoeken, maar is anekdotisch opgemerkt binnen onze kliniekpopulatie en wordt verondersteld aanvullend onderzoek te rechtvaardigen.

Wat het risico op cholesterol en hart- en vaatziekten betreft, hebben eerdere klinische onderzoeken verschillen aangetoond in serumcholesterolmetingen bij patiënten die TDF en TAF kregen, maar formele beoordelingen van de daaruit voortvloeiende potentiële verschillen in het risico op hart- en vaatziekten zijn niet opgetreden:

• De eerste proef was een fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy, multicenter studie die de veiligheid en werkzaamheid van TAF en TDF vergeleek.6 De actief gecontroleerde arm kreeg elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg en TDF 200 mg (E/C/F/TDF). De onderzoeksarm kreeg elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en TAF (E/C/F/TAF). Proefpersonen die E/C/F/TAF kregen, ervoeren meer graad 3 of 4 verhogingen van low-density lipoproteïne-cholesterol (LDL) (9% vs. 3%). De mediane toename van nuchtere LDL was echter vergelijkbaar tussen de groepen (+17 vs. +11 mg/dL, p=0,11). Er werden significante verschillen waargenomen voor totaal cholesterol (+30 versus +17 mg/dL, p=0,007) en high-density lipoprotein (HDL) (+7 versus +3 mg/dL, p=0,023), maar het totale cholesterol:HDL ratio bleef gelijk voor beide behandelingsarmen.
• Een tweede fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy multicenter studie vergeleek darunavir 800 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabine 200 mg/TAF 10 mg (D/C/F/TAF) met darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg en gecoformuleerd emtricitabine 200 mg /TDF 300mg (D+C+F/TDF).7 Meer dan 230 proefpersonen werden gescreend en 153 werden 2:1 gerandomiseerd om ofwel D/C/F/TAF (n=103) of D+C+F/TDF (n=50) te krijgen. Het primaire resultaat voor werkzaamheid was virologische onderdrukking in week 24 en 48. De veiligheid en verdraagbaarheid werden beoordeeld door middel van nier-, bot- en metabole metingen. Aan het einde van de studie waren veranderingen in nuchtere lipiden ten opzichte van de uitgangswaarde groter in de TAF-groep in week 48 voor totaal cholesterol (+40 vs. +5 mg/dL, p<0,001), LDL (+26 versus +4 mg/dL, p<0,001), HDL (+7 vs. +3 mg/dL, p=0,009) en triglyceriden (+29 vs. -5 mg/dL, p=0,007). De totale verandering in de totale cholesterol:HDL-ratio was opnieuw vergelijkbaar tussen de groepen (0 vs. -0,2, p=0,15).
• Een gerandomiseerde, actief gecontroleerde, open-label studie beoordeelde de veiligheid en werkzaamheid van het overschakelen van hiv-geïnfecteerde patiënten met virologische onderdrukking van hun op TDF gebaseerde regime naar E/C/F/TAF.8 De studie beoordeelde 601 patiënten die 2:1 werden gerandomiseerd naar E/C/F/TAF (n=402) of hun huidige regime van FTC/TDF plus atazanavir versterkt met cobicistat of ritonavir (n=199) behouden. Nogmaals, patiënten die E/C/F/TAF kregen, hadden statistisch significante mediane verhogingen van totaal cholesterol (+23 vs. + 5 mg/dL, p<0,001) en in LDL (+9 vs -1 mg/dL, p<0,001 ). Bovendien was het percentage patiënten dat begon met lipidenmodificerende middelen groter in de E/C/F/TAF-groep, maar niet statistisch significant (8,5% vs. 5%, p=0,14).

In elk onderzoek is het duidelijk dat patiënten die TAF krijgen grotere verhogingen van het serumcholesterolgehalte hebben in vergelijking met TDF. De meeste onderzoeken merken echter ook op dat de totale cholesterol:HDL-verhouding vergelijkbaar lijkt te zijn tussen TDF- en TAF-ontvangers. Deze waarde is door onderzoekers gebruikt om te suggereren dat het onwaarschijnlijk is dat verschillen in het risico op hart- en vaatziekten aanwezig zijn tussen TDF- en TAF-ontvangers, ondanks aanzienlijke stijgingen van het totale cholesterol-, LDL- en triglyceridengehalte bij TAF-ontvangers. De huidige ACC/AHA-richtlijnen voor de behandeling van cholesterol in het bloed om het atherosclerotische cardiovasculaire risico bij volwassenen te verminderen, bevelen het gebruik van de totale cholesterol:HDL-ratio niet aan om het risico op hart- en vaatziekten te bepalen.9 In plaats daarvan raden ze aan om het scoresysteem voor atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD) te gebruiken, dat naast andere factoren die het risico op hart- en vaatziekten beïnvloeden, ook cholesterolwaarden bevat. Dit niveau van risicobeoordeling voor hart- en vaatziekten is niet uitgevoerd en beoordeeld voor TAF en TDF in klinische onderzoeken.

De huidige studie is significant omdat het zal bijdragen aan de huidige klinische kennis van TAF in termen van werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid. Het zal het succes van de behandeling evalueren wanneer patiënten geïsoleerde TDF- naar TAF-switches hebben door virologische en immunologische reacties te analyseren, naast de noodzaak van latere veranderingen in het regime als gevolg van slechte verdraagbaarheid, kostenbeperking of toegangsbeperkingen. Deze studie zal ook een uitgebreide beoordeling geven van mogelijke metabolische veranderingen na geïsoleerde veranderingen van TDF naar TAF. Dit omvat veranderingen in de incidentie van metabool syndroom, veranderingen in cholesterol en het risico op hart- en vaatziekten, veranderingen in gewicht en body mass index (BMI) en veranderingen in glykemische controle en nierfunctie.