Utvärdering av vaskulär leversjukdom, uppföljning och icke-invasivt diagnostikprogram (VALID)

Bakgrund Vaskulära leversjukdomar (VALDI), inklusive Budd-Chiaris syndrom (BCS), icke-cirrotiska vaskulära leversjukdomar (VLD) och idiopatisk icke-cirrhotisk portalhypertension (INCPH) är sällsynta sjukdomar som främst drabbar barn och unga vuxna. Dessa sjukdomar är relaterade till förändringar i leverns makrocirkulation (levervener, portalven) eller mikrocirkulation (små portalvener, sinusoider eller båda) i frånvaro av cirros. Även om olika typer av VALDI skiljer sig åt i presentation och etiologi, delar de fortfarande delvis bakomliggande orsaker och mekanismer.

De flesta studier på VALDI syftar till att klargöra etiologi, naturhistoria och hantering har varit retrospektiva och baseras på ett relativt litet antal patienter. Ett EU FP5-finansierat projekt från 2003 till 2005 (EN-Vie) genomförde flera prospektiva observationsstudier, där 157 patienter med BCS och 102 patienter med akut VLD inkluderades. Kronisk VLD och INCPH ingick dock inte i EN-Vie-projektet.

Protrombotiska störningar finns hos 65 till 85 % av patienterna med BCS eller VLD, men endast 20-40 % av INCPH-patienterna. Däremot uppträder kroniska inflammatoriska tillstånd oftare hos patienter med INCPH och VLD än hos patienter med BCS. Det finns bevis för en betydande genetisk påverkan hos patienter med INCPH. Ändå är orsaken okänd hos över 40 % av INCPH-patienterna. Orsaken till dessa skillnader i orsaker mellan de olika VALDI, liksom mekanismerna för specifika platser för trombos enligt de underliggande tillstånden förblir oklara.

VALDI-komplikationer består oftast av gastrointestinala blödningar, refraktär ascites, bakteriella infektioner, hepatocellulärt karcinom och i slutändan leversvikt. Sådana komplikationer observeras hos cirka 60 %, 20 % och 15 % av patienterna med BCS, VLD respektive INCPH. Incidensen av blödningar relaterade till portal hypertoni är så hög som 20 % patientår hos patienter med VLD eller INCPH. Återkommande eller omfattande tromboser kan äventyra levertransplantation eller leda till hög sjuklighet och mortalitetskomplikationer, t.ex. tarminfarkt. Dessutom överlagrar komplikationer relaterade till de underliggande sjukdomarna de som är direkt relaterade till VALDI, och särskilt för förvärvade blodsjukdomar.

Resultatet av VALDI har nyligen utvärderats i stora prospektiva europeiska studier. (a) En nyligen genomförd uppdatering av BCS-kohorten visade ett bra resultat med en strategi innefattande antikoagulationsterapi och, vid behov, angioplastik, stenting, TIPS eller levertransplantation. På liknande sätt har antikoagulering i det tidiga skedet av VLD visat sig förhindra trombextension och i 40 % av fallen åtföljas av rekanalisering. Resultaten av dessa studier har haft en inverkan långt utanför området för primär VALDI. Det visade sig faktiskt vara avgörande för att utveckla nya och lovande strategier med antikoagulering för hantering av cirros, en kronisk parenkymal leversjukdom som är mycket vanligare än VALDI. (b) Däremot finns inga prospektiva uppföljningsdata tillgängliga för patienter med kronisk VLD. Retrospektiva data tyder på att antikoagulering inte är associerad med överdriven blödning. Hos patienter med risk för gastrointestinal blödning på grund av portal hypertoni och en mild eller måttlig risk för återkommande tromboser är dock nytta-risk-förhållandet för antikoaguleringsterapi särskilt oklart. Vidare har den tidpunkt, om någon, då antikoagulering skiftar från en fördelaktig till en skadlig effekt, inte undersökts. (c) Den naturliga historien för INCPH utvärderad i endast 3 retrospektiva undersökningar indikerar att förekomsten av extrahepatisk VLD är överraskande hög, medan avancerad leversjukdom eller hepatopulmonellt syndrom kan förekomma hos upp till 15 % av patienterna. Därför har antikoagulationsterapi, TIPS och levertransplantation också föreslagits hos patienter med INCPH.

• Även om nyare studier har gett en markant impuls till området för klinisk forskning om VALDI, saknas fortfarande avgörande information, särskilt inom områdena etiologi, ärftliga faktorer och behandling. Etiologi är fortfarande okänd hos 40 % av patienterna; genetiska data är ofullständiga, terapeutiska prövningar har aldrig utförts, även om de är välbehövliga, så att rekommendationer för behandlingar (med potentiellt dödliga biverkningar i denna population med hög blödningsrisk) förlitar sig på begränsade data.

Syfte Identifiering av incidenter och förekommande fall av VALDI som grund för genomförandet av framtida studier, nämligen interventionella randomiserade kontrollstudier, observationsstudier och prognostiska studier inklusive identifiering av nya biomarkörer för dessa sjukdomar genom analys av de prospektivt registrerade data enligt samförståndsstyrning.

Denna studie gör det möjligt att få:

Incidensuppskattningar Ökat antal patienter som kandiderar till framtida studier Homogena, robusta och konsekventa kriterier för diagnos, uppföljning och behandling, vilket gör att tydligt definierade kohorter av patienter kan konstitueras.

Identifiera samlingarna av biologiska prover och vävnadsprover som lagras under samma förhållanden, för framtida identifiering av nya biomarkörer. Prover kommer att behöva kopplas till högkvalitativa kliniska, laboratorie- och avbildningsdata för translationella studier

Skapa en grund för kontinuerliga samlingar för en mängd olika forskningsändamål inklusive:

Prognostisk forskning Systembiologisk forskning inklusive (epi)genetisk forskning Kliniska prövningar med olika design anpassade för sällsynta sjukdomar Hälsovårdspolicyer och kostnadseffektivitetsstudier