Evaluatie van vasculaire leverziekte, follow-up en programma voor niet-invasieve diagnostiek (VALID)

Achtergrond Vasculaire leveraandoeningen (VALDI), waaronder Budd-Chiari-syndroom (BCS), niet-cirrotische vasculaire leveraandoeningen (VLD) en idiopathische niet-cirrotische portale hypertensie (INCPH) zijn zeldzame ziekten die voornamelijk kinderen en jonge volwassenen treffen. Deze ziekten houden verband met veranderingen in de macrocirculatie van de lever (leveraders, poortader) of microcirculatie (kleine poortaders, sinusoïden of beide) bij afwezigheid van cirrose. Hoewel verschillende soorten VALDI verschillen in presentatie en etiologie, delen ze toch gedeeltelijk onderliggende oorzaken en mechanismen.

De meeste onderzoeken naar VALDI die gericht zijn op het ophelderen van de etiologie, het natuurlijke beloop en de behandeling zijn retrospectief en gebaseerd op een relatief klein aantal patiënten. Een door de Europese Unie gefinancierd KP5-project van 2003 tot 2005 (EN-Vie) voerde verschillende prospectieve observationele studies uit, waarin 157 patiënten met BCS en 102 patiënten met acute VLD werden opgenomen. Chronische VLD en INCPH werden echter niet opgenomen in het EN-Vie-project.

Protrombotische aandoeningen worden gevonden bij 65 tot 85% van de patiënten met BCS of VLD, maar slechts bij 20-40% van de INCPH-patiënten. Daarentegen worden chronische inflammatoire aandoeningen vaker aangetroffen bij patiënten met INCPH en VLD dan bij patiënten met BCS. Er zijn aanwijzingen voor een significante genetische invloed bij patiënten met INCPH. Toch blijft bij meer dan 40% van de INCPH-patiënten de oorzaak onbekend. De reden voor deze verschillen in oorzaken tussen de verschillende VALDI, evenals de mechanismen voor specifieke plaatsen van trombose volgens de onderliggende aandoeningen blijven onduidelijk.

VALDI-complicaties bestaan ​​meestal uit gastro-intestinale bloedingen, refractaire ascites, bacteriële infecties, hepatocellulair carcinoom en uiteindelijk leverfalen. Dergelijke complicaties worden waargenomen bij respectievelijk ongeveer 60%, 20% en 15% van de patiënten met BCS, VLD en INCPH. De incidentie van bloedingen gerelateerd aan portale hypertensie is zo hoog als 20% patiëntenjaar bij patiënten met VLD of INCPH. Terugkerende of uitgebreide trombose kan een levertransplantatie in gevaar brengen of leiden tot hoge morbiditeits- en mortaliteitscomplicaties, b.v. darminfarct. Bovendien komen complicaties die verband houden met de onderliggende aandoeningen bovenop die welke direct verband houden met VALDI, en in het bijzonder voor verworven bloedziekten.

De uitkomst van VALDI is onlangs geëvalueerd in grote prospectieve Europese studies. (a) Een recente update van het BCS-cohort liet een goed resultaat zien met een strategie bestaande uit antistollingstherapie en, indien nodig, angioplastiek, stenting, TIPS of levertransplantatie. Evenzo is aangetoond dat antistolling in het vroege stadium van VLD trombusverlenging voorkomt en in 40% van de gevallen gepaard gaat met rekanalisatie. De resultaten van deze onderzoeken hebben een impact gehad die veel verder gaat dan het gebied van primaire VALDI. Het bleek in feite een belangrijke rol te spelen bij het ontwikkelen van nieuwe en veelbelovende strategieën met antistolling voor de behandeling van cirrose, een chronische parenchymale leverziekte die veel vaker voorkomt dan VALDI. (b) Voor patiënten met chronische VLD zijn daarentegen geen prospectieve follow-upgegevens beschikbaar. Retrospectieve gegevens suggereren dat antistolling niet gepaard gaat met overmatig bloeden. Bij patiënten met een risico op gastro-intestinale bloedingen als gevolg van portale hypertensie en een licht of matig risico op recidiverende trombose, is de baten-risicoverhouding van antistollingstherapie bijzonder onduidelijk. Bovendien is niet onderzocht op welk tijdstip, indien aanwezig, antistolling verschuift van een gunstig naar een nadelig effect. (c) Het natuurlijke beloop van INCPH, geëvalueerd in slechts 3 retrospectieve onderzoeken, geeft aan dat de incidentie van extrahepatische VLD verrassend hoog is, terwijl gevorderde leverziekte of hepatopulmonaal syndroom bij maximaal 15% van de patiënten kan voorkomen. Daarom zijn ook antistollingstherapie, TIPS en levertransplantatie voorgesteld bij patiënten met INCPH.

• Hoewel recente studies een duidelijke impuls hebben gegeven aan het veld van klinisch onderzoek naar VALDI, ontbreekt het nog steeds aan cruciale informatie, met name op het gebied van etiologie, erfelijke factoren en behandeling. Bij 40% van de patiënten is de etiologie nog onbekend; genetische gegevens zijn onvolledig, therapeutische onderzoeken, hoewel hard nodig, zijn nooit uitgevoerd, zodat aanbevelingen voor behandelingen (met mogelijk fatale bijwerkingen in deze populatie met een hoog bloedingsrisico) afhankelijk zijn van beperkte gegevens.

Doelstellingen Identificatie van incidentele en heersende gevallen van VALDI als basis voor de implementatie van toekomstige studies, namelijk interventionele gerandomiseerde controlestudies, observationele studies en prognostische studies inclusief de identificatie van nieuwe biomarkers voor deze ziekten door de analyse van de prospectief geregistreerde gegevens volgens consensueel beheer.

Deze studie zal toelaten om het volgende te verkrijgen:

Incidentieschattingen Toename van het aantal patiënten dat kandidaat is voor toekomstige studies Homogene, robuuste en consistente criteria voor diagnose, follow-up en behandeling, waardoor duidelijk gedefinieerde patiëntencohorten kunnen worden samengesteld.

Identificeer de collecties van biologische en weefselmonsters die onder dezelfde omstandigheden zijn opgeslagen, voor toekomstige identificatie van nieuwe biomarkers. Monsters zullen moeten worden gekoppeld aan hoogwaardige klinische, laboratorium- en beeldvormingsgegevens voor translationeel onderzoek

Creëer een basis voor doorlopende collecties voor een grote verscheidenheid aan onderzoeksdoeleinden, waaronder:

Prognostisch onderzoek Systeembiologisch onderzoek inclusief (epi)genetisch onderzoek Klinische studies met verschillende ontwerpen aangepast voor zeldzame ziekten Gezondheidszorgbeleid en kosteneffectiviteitsonderzoeken