Programm zur Bewertung, Nachsorge und nicht-invasiven Diagnose von vaskulären Lebererkrankungen (VALID)

Hintergrund Vaskuläre Lebererkrankungen (VALDI), einschließlich Budd-Chiari-Syndrom (BCS), nicht-zirrhotische vaskuläre Lebererkrankungen (VLD) und idiopathische nicht-zirrhotische portale Hypertension (INCPH) sind seltene Erkrankungen, die hauptsächlich Kinder und junge Erwachsene betreffen. Diese Krankheiten hängen mit Veränderungen der hepatischen Makrozirkulation (Lebervenen, Pfortader) oder der Mikrozirkulation (kleine Pfortader, Sinusoide oder beides) in Abwesenheit einer Zirrhose zusammen. Obwohl sich verschiedene Arten von VALDI in Präsentation und Ätiologie unterscheiden, teilen sie dennoch teilweise die zugrunde liegenden Ursachen und Mechanismen.

Die meisten Studien zu VALDI zielen darauf ab, die Ätiologie, den natürlichen Verlauf und das Management zu klären, waren retrospektiv und basieren auf einer relativ kleinen Anzahl von Patienten. Ein RP5-finanziertes Projekt der Europäischen Union von 2003 bis 2005 (EN-Vie) führte mehrere prospektive Beobachtungsstudien durch, in die 157 Patienten mit BCS und 102 Patienten mit akuter VLD eingeschlossen wurden. Chronische VLD und INCPH wurden jedoch nicht in das EN-Vie-Projekt aufgenommen.

Prothrombotische Störungen werden bei 65–85 % der Patienten mit BCS oder VLD gefunden, aber nur bei 20–40 % der INCPH-Patienten. Im Gegensatz dazu werden chronisch entzündliche Zustände bei Patienten mit INCPH und VLD häufiger angetroffen als bei Patienten mit BCS. Es gibt Hinweise auf einen signifikanten genetischen Einfluss bei Patienten mit INCPH. Dennoch bleibt bei über 40 % der INCPH-Patienten die Ursache unbekannt. Der Grund für diese Unterschiede in den Ursachen zwischen den verschiedenen VALDI sowie die Mechanismen für spezifische Thromboseorte gemäß den zugrunde liegenden Bedingungen bleiben unklar.

VALDI-Komplikationen bestehen hauptsächlich in gastrointestinalen Blutungen, refraktärem Aszites, bakteriellen Infektionen, hepatozellulärem Karzinom und schließlich Leberversagen. Solche Komplikationen werden bei etwa 60 %, 20 % bzw. 15 % der Patienten mit BCS, VLD bzw. INCPH beobachtet. Die Inzidenz von Blutungen im Zusammenhang mit portaler Hypertension beträgt bis zu 20 % Patientenjahr bei Patienten mit VLD oder INCPH. Rezidivierende oder ausgedehnte Thrombosen können eine Lebertransplantation gefährden oder zu Komplikationen mit hoher Morbidität und Mortalität führen, z. Darminfarkt. Darüber hinaus überlagern Komplikationen im Zusammenhang mit den zugrunde liegenden Erkrankungen die direkt mit VALDI verbundenen Komplikationen, insbesondere bei erworbenen Blutkrankheiten.

Die Ergebnisse von VALDI wurden kürzlich in großen prospektiven europäischen Studien evaluiert. (a) Eine aktuelle Aktualisierung der BCS-Kohorte zeigte ein gutes Ergebnis mit einer Strategie, die eine Antikoagulationstherapie und, falls erforderlich, Angioplastie, Stenting, TIPS oder Lebertransplantation umfasst. In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass eine Antikoagulation im frühen Stadium der VLD eine Thrombuserweiterung verhindert und in 40 % der Fälle von einer Rekanalisation begleitet wird. Die Ergebnisse dieser Studien haben weit über den Bereich der primären VALDI hinausgewirkt. Tatsächlich erwies es sich als maßgeblich für die Entwicklung neuer und vielversprechender Strategien mit Antikoagulation zur Behandlung von Zirrhose, einer chronischen parenchymalen Lebererkrankung, die viel häufiger vorkommt als VALDI. (b) Im Gegensatz dazu sind für Patienten mit chronischer VLD keine prospektiven Follow-up-Daten verfügbar. Retrospektive Daten deuten darauf hin, dass eine Antikoagulation nicht mit übermäßigen Blutungen einhergeht. Allerdings ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Antikoagulationstherapie bei Patienten mit einem Risiko für gastrointestinale Blutungen aufgrund von portaler Hypertonie und einem leichten oder mäßigen Risiko für rezidivierende Thrombosen besonders unklar. Darüber hinaus wurde der Zeitpunkt, an dem die Antikoagulation von einer vorteilhaften zu einer schädlichen Wirkung übergeht, nicht untersucht. (c) Der natürliche Verlauf von INCPH, der in nur 3 retrospektiven Erhebungen ausgewertet wurde, weist darauf hin, dass die Inzidenz extrahepatischer VLD überraschend hoch ist, während fortgeschrittene Lebererkrankungen oder hepatopulmonale Syndrome bei bis zu 15 % der Patienten auftreten können. Daher wurden bei Patienten mit INCPH auch eine Antikoagulationstherapie, TIPS und eine Lebertransplantation vorgeschlagen.

• Obwohl neuere Studien dem Bereich der klinischen Forschung zu VALDI deutliche Impulse verliehen haben, fehlen immer noch entscheidende Informationen, insbesondere in den Bereichen Ätiologie, erbliche Faktoren und Behandlung. Bei 40 % der Patienten ist die Ätiologie noch unbekannt; genetische Daten sind unvollständig, therapeutische Studien wurden, obwohl dringend erforderlich, nie durchgeführt, so dass Empfehlungen für Behandlungen (mit potenziell tödlichen Nebenwirkungen in dieser Bevölkerungsgruppe mit hohem Blutungsrisiko) auf begrenzten Daten beruhen.

Ziele Identifizierung von neu auftretenden und prävalenten Fällen von VALDI als Grundlage für die Durchführung zukünftiger Studien, nämlich interventionelle randomisierte Kontrollstudien, Beobachtungsstudien und prognostische Studien, einschließlich der Identifizierung neuer Biomarker für diese Krankheiten durch die Analyse der prospektiv erfassten Daten gemäß einvernehmliche Verwaltung.

Diese Studie wird es ermöglichen, Folgendes zu erhalten:

Inzidenzschätzungen Erhöhte Anzahl von Patientenkandidaten für zukünftige Studien Homogene, robuste und konsistente Kriterien für Diagnose, Nachsorge und Behandlung, wodurch klar definierte Kohorten von Patienten gebildet werden können.

Identifizieren Sie die Sammlungen von biologischen Proben und Gewebeproben, die unter den gleichen Bedingungen aufbewahrt werden, um in Zukunft neue Biomarker zu identifizieren. Für translationale Studien müssen die Proben mit qualitativ hochwertigen klinischen, Labor- und Bildgebungsdaten verknüpft werden

Schaffen Sie eine Grundlage für kontinuierliche Sammlungen für eine Vielzahl von Forschungszwecken, darunter:

Prognostische Forschung Systembiologische Forschung einschließlich (epi)genetischer Forschung Klinische Studien mit verschiedenen Designs, die an seltene Krankheiten angepasst sind Gesundheitspolitik und Kosteneffektivitätsstudien