Programma di valutazione delle malattie epatiche vascolari, follow-up e diagnostica non invasiva (VALID)

Premessa I disturbi vascolari del fegato (VALDI), inclusa la sindrome di Budd-Chiari (BCS), i disturbi vascolari del fegato non cirrotici (VLD) e l'ipertensione portale idiopatica non cirrotica (INCPH) sono malattie rare che colpiscono principalmente bambini e giovani adulti. Queste patologie sono correlate ad alterazioni della macrocircolazione epatica (vene epatiche, vena porta) o del microcircolo (piccole vene portali, sinusoidi o entrambe) in assenza di cirrosi. Anche se i vari tipi di VALDI differiscono nella presentazione e nell'eziologia, condividono ancora in parte cause e meccanismi sottostanti.

La maggior parte degli studi sul VALDI mira a chiarire l'eziologia, la storia naturale e la gestione sono stati retrospettivi e si basano su un numero relativamente piccolo di pazienti. Un progetto finanziato dall'Unione europea FP5 dal 2003 al 2005 (EN-Vie) ha eseguito diversi studi osservazionali prospettici, in cui sono stati inclusi 157 pazienti con BCS e 102 pazienti con VLD acuta. Tuttavia, la VLD cronica e l'INCPH non sono state incluse nel progetto EN-Vie.

I disturbi protrombotici si riscontrano nel 65-85% dei pazienti con BCS o VLD, ma solo nel 20-40% dei pazienti con INCPH. Al contrario, le condizioni infiammatorie croniche si riscontrano più frequentemente nei pazienti con INCPH e VLD rispetto a quelli con BCS. Esistono prove di una significativa influenza genetica nei pazienti con INCPH. Tuttavia, in oltre il 40% dei pazienti INCPH la causa rimane sconosciuta. La ragione di queste differenze nelle cause tra i vari VALDI, così come i meccanismi per specifici siti di trombosi secondo le condizioni sottostanti rimangono oscure.

Le complicanze di VALDI consistono principalmente in sanguinamento gastrointestinale, ascite refrattaria, infezioni batteriche, carcinoma epatocellulare e infine insufficienza epatica. Tali complicanze sono osservate in circa il 60%, 20% e 15% dei pazienti con BCS, VLD e INCPH, rispettivamente. L'incidenza di sanguinamento correlato all'ipertensione portale raggiunge il 20% per anno-paziente nei pazienti con VLD o INCPH. Trombosi ricorrenti o estese possono compromettere il trapianto di fegato o portare a complicanze di elevata morbilità e mortalità, ad es. infarto intestinale. Inoltre, le complicanze legate ai disturbi sottostanti si sovrappongono a quelle direttamente correlate al VALDI, e in particolare per le malattie del sangue acquisite.

L'esito di VALDI è stato recentemente valutato in ampi studi prospettici europei. (a) Un recente aggiornamento sulla coorte BCS ha mostrato un buon risultato con una strategia comprendente terapia anticoagulante e, quando necessario, angioplastica, stent, TIPS o trapianto di fegato. Allo stesso modo, l'anticoagulazione nella fase iniziale della VLD ha dimostrato di prevenire l'estensione del trombo e, nel 40% dei casi, di essere accompagnata da ricanalizzazione. I risultati di questi studi hanno avuto un impatto ben oltre il campo del VALDI primario. In realtà si è rivelato determinante nello sviluppo di nuove e promettenti strategie con l'anticoagulazione per la gestione della cirrosi, una malattia cronica del parenchima epatico molto più comune del VALDI. (b) Al contrario, per i pazienti con VLD cronica non sono disponibili dati prospettici di follow-up. Dati retrospettivi suggeriscono che l'anticoagulazione non è associata a sanguinamento eccessivo. Tuttavia, nei pazienti a rischio di sanguinamento gastrointestinale a causa di ipertensione portale e un rischio lieve o moderato di trombosi ricorrente, il rapporto rischio-beneficio della terapia anticoagulante è particolarmente poco chiaro. Inoltre, non è stato esplorato il punto temporale, se esiste, in cui l'anticoagulazione passa da un effetto benefico a uno dannoso. (c) La storia naturale di INCPH valutata in sole 3 indagini retrospettive indica che l'incidenza di VLD extraepatica è sorprendentemente alta, mentre la malattia epatica avanzata o la sindrome epatopolmonare possono verificarsi fino al 15% dei pazienti. Pertanto, nei pazienti con INCPH sono stati proposti anche la terapia anticoagulante, la TIPS e il trapianto di fegato.

• Sebbene studi recenti abbiano fornito un notevole impulso al campo della ricerca clinica sul VALDI, mancano ancora informazioni cruciali, in particolare nelle aree dell'eziologia, dei fattori ereditari e del trattamento. L'eziologia è ancora sconosciuta nel 40% dei pazienti; i dati genetici sono incompleti, gli studi terapeutici, sebbene assolutamente necessari, non sono mai stati eseguiti, quindi le raccomandazioni per i trattamenti (con effetti collaterali potenzialmente fatali in questa popolazione ad alto rischio di sanguinamento) si basano su dati limitati.

Obiettivi Identificazione di casi incidenti e prevalenti di VALDI come base per l'implementazione di studi futuri, vale a dire studi di controllo randomizzati interventistici, studi osservazionali e studi prognostici inclusa l'identificazione di nuovi biomarcatori per queste malattie attraverso l'analisi dei dati registrati in modo prospettico secondo gestione consensuale.

Questo studio permetterà di ottenere:

Stime di incidenza Aumento del numero di pazienti candidati a studi futuri Criteri omogenei, robusti e coerenti per la diagnosi, il follow-up e il trattamento, che consentono di costituire coorti di pazienti chiaramente definite.

Identificare le raccolte di campioni biologici e tissutali conservati nelle stesse condizioni, per la futura identificazione di nuovi biomarcatori. I campioni dovranno essere collegati a dati clinici, di laboratorio e di imaging di alta qualità per gli studi traslazionali

Creare una base per raccolte continue per un'ampia varietà di scopi di ricerca, tra cui:

Ricerca prognostica Ricerca sulla biologia dei sistemi, compresa la ricerca (epi)genetica Sperimentazioni cliniche che utilizzano vari design adattati per le malattie rare Politiche sanitarie e studi di rapporto costo-efficacia