En studie som jämför LY900014 med Insulin Lispro (Humalog) hos barn och ungdomar med typ 1-diabetes (PRONTO-Peds)
23 december 2021 uppdaterad av: Eli Lilly and Company
En prospektiv, randomiserad, dubbelblind jämförelse av LY900014 med Humalog med en öppen postprandial LY900014-behandlingsgrupp hos barn och ungdomar med typ 1-diabetes
Anledningen till denna studie är att jämföra studieläkemedlet LY900014 med insulin lispro (Humalog) hos barn och ungdomar med typ 1-diabetes (T1D).
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
751
Fas
- Fas 3
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
-
São Paulo, Brasilien, 01228-000
- CPQuali Pesquisa Clínica
-
-
SP
-
Ribeirao Preto, SP, Brasilien, 14048-900
- Hospital das Clinicas da FMRP
-
São Paulo, SP, Brasilien, 01228-200
- CPCLIN
-
-
-
-
-
Herlev, Danmark, 2730
- Herlev and Gentofte Hospital
-
-
-
-
-
Lille, Frankrike, 59037
- CHRU Lille - Hôpital Jeanne de Flandre
-
Marseille CEDEX 05, Frankrike, 13385
- CHU Hopital d'enfants de la Timone
-
Paris, Frankrike, 75019
- Hopital Robert Debre
-
Paris, Frankrike, 75743
- Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades
-
-
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Förenta staterna, 35233
- University of Alabama Birmingham
-
-
Arizona
-
Tucson, Arizona, Förenta staterna, 85724
- University of Arizona
-
-
California
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 90027
- Children's Hospital Los Angeles - Dept of Endocrinology
-
Palo Alto, California, Förenta staterna, 94304
- Stanford University School of Medicine - Division of Pediatric Endocrinology & Diabetes
-
Sacramento, California, Förenta staterna, 95821
- Center of Excellence in Diabetes & Endocrinology
-
San Diego, California, Förenta staterna, 92123
- Rady Childrens Hospital - San Diego
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
- Barbara Davis Center
-
-
Florida
-
Orlando, Florida, Förenta staterna, 32803
- Florida Hospital
-
Tallahassee, Florida, Förenta staterna, 32308
- Tallahassee Memorial HealthCare
-
Tampa, Florida, Förenta staterna, 33612
- University of South Florida Diabetes & Endocrinology Center
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30318
- VanMeter Pediatric Endocrinology, P.C.
-
-
Idaho
-
Boise, Idaho, Förenta staterna, 83704
- St. Luke's Children's Endocrinology
-
Idaho Falls, Idaho, Förenta staterna, 83404
- Rocky Mountain Diabetes and Osteoporosis Center
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Förenta staterna, 46202
- Indiana University- Riley Children's Hospital
-
-
Iowa
-
West Des Moines, Iowa, Förenta staterna, 50265
- Iowa Diabetes and Endocrinology Research Center
-
-
Louisiana
-
Baton Rouge, Louisiana, Förenta staterna, 70808-4124
- Pennington Biomedical Research Center
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21229
- Barry Reiner Clinic
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
- Joslin Diabetes Center
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Förenta staterna, 64108
- Children's Mercy Hospital
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Förenta staterna, 14203
- UBMD Pediatrics
-
Syracuse, New York, Förenta staterna, 13210
- Suny Health Science Center at Syracuse
-
-
Oregon
-
Bend, Oregon, Förenta staterna, 97702
- Endocrinology Services NorthWest
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Texas
-
Austin, Texas, Förenta staterna, 78731-4309
- Texas Diabetes & Endocrinology, P.A.
-
Lufkin, Texas, Förenta staterna, 75904
- Texas Institute for Kidney and Endocrine Disorders
-
San Antonio, Texas, Förenta staterna, 78229
- Diabetes and Glandular Disease Research Associates PA
-
-
Washington
-
Tacoma, Washington, Förenta staterna, 98405
- MultiCare Institute for Research & Innovation
-
-
-
-
-
Beer Yaakov, Israel, 7033001
- Shamir Medical Center (Asaf Harofe)-Pediatric Endocrinology Unit
-
Beer-Sheva, Israel, 8410101
- Soroka Medical Center - Pediatric Outpatient Clinic
-
Haifa, Israel, 3109601
- Rambam Medical Center - Department of Pediatrics A, Ruth Rappaport Children's Hospital
-
Petah Tikva, Israel, 4920235
- Schneider Children's Medical Center
-
Ramat-gan, Israel, 5265601
- Shiba Medical Center
-
-
-
-
-
Ancona, Italien, 60100
- Azienda Ospedaliera Umberto I
-
Firenze, Italien, 50139
- Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer
-
Milano, Italien, 20132
- IRCCS Ospedale San Raffaele
-
Napoli, Italien, 80131
- Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II
-
Roma, Italien, 00165
- Ospedale Bambino Gesù
-
Verona, Italien, 37126
- Ospedale Civile Maggiore Borgo Trento
-
-
-
-
-
Hiroshima, Japan, 734-8530
- Hiroshima Prefectural Hospital
-
Niigata, Japan, 951-8520
- Niigata University Medical & Dental Hospital
-
Osaka, Japan, 545-8586
- Osaka City University Hospital
-
-
Saitama
-
Saitama-shi, Saitama, Japan, 330 8777
- Saitama Children's Medical Center
-
-
Tokyo
-
Chiyoda-ku, Tokyo, Japan, 101 8309
- Nihon University Hospital
-
Shinjuku-ku, Tokyo, Japan, 162-8666
- Tokyo Women's Medical University Hospital
-
-
-
-
-
Beijing, Kina, 100020
- Children's Hospital Capital Institute of Pediatrics
-
Shanghai, Kina, 201102
- Children's Hospital of Fudan University
-
Zhengzhou, Kina, 450018
- Zhengzhou Children'S Hospital
-
-
Jiangsu
-
Nanjing, Jiangsu, Kina, 210008
- Children's Hospital of Nanjing
-
Wuxi, Jiangsu, Kina
- Wuxi Children's Hospital
-
-
Nangang District
-
Harbin, Nangang District, Kina, 150001
- The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University
-
-
-
-
-
Puebla, Mexiko, 72190
- Hospital Angeles Puebla
-
-
Jalisco
-
Guadalajara, Jalisco, Mexiko, 44150
- Unidad de Investigacion Clinica Cardiometabolica de Occidente
-
Zapopan, Jalisco, Mexiko, 45116
- Centro de Inv. Medica de Occidente, SC
-
-
N.l.
-
Monterrey, N.l., Mexiko, 64460
- Hospital Universitario Dr. Jose Eleuterio González
-
-
Tamaulipas
-
Tampico, Tamaulipas, Mexiko, 89170
- Cli-nica Hospital Cemain
-
-
-
-
-
Gdansk, Polen, 80-211
- Gdanski Uniwersytet Medyczny
-
Lodz, Polen, 91-738
- Uniwersytecki Szpital Kliniczny
-
Warsaw, Polen, 04-376
- Instytut Diabetologii Sp. z o.o
-
-
-
-
-
Rio Piedras, Puerto Rico, 00927
- Pediatric Endocrine Research Associates
-
San Juan, Puerto Rico, 00912
- San Jorge Children and Women's Hospital- Shipping Location
-
-
-
-
-
Moscow, Ryska Federationen, 119049
- Morozovsky Children's City Clinical Hospital
-
Moscow, Ryska Federationen, 117036
- Research Institute for Pediatric Endocrinology
-
Samara, Ryska Federationen, 443079
- Samarskiy Regional Children's Clinical Hospital
-
Saratov, Ryska Federationen, 410054
- Saratov State Medical University
-
Smolensk, Ryska Federationen, 214019
- Smolensk Regional Children's Clinical Hospital
-
St.Petersburg, Ryska Federationen, 193144
- St.Petersburg Children's City Polyclinic #44
-
Tomsk, Ryska Federationen, 634055
- Siberian State Medical University of Roszdrav
-
Tver, Ryska Federationen, 170023
- Tver Children's Clinical Hospital
-
Voronezh, Ryska Federationen, 394024
- Voronezh State Medical University
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanien, 08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
-
Boadilla del Monte, Spanien, 28660
- Hospital Universitario HM Monteprincipe
-
Esplugues de Llobregat, Spanien, 08950
- Hospital Sant Joan de Déu
-
La Coruña, Spanien, 15706
- CHUS - Hospital Clinico Universitario
-
Sevilla, Spanien, 41003
- Clínica nuevas Tecnologías en Diabetes y Endocrinología (NTDE)
-
Valencia, Spanien, 46026
- Hospital Universitario La Fe de Valencia
-
Vitoria-Gasteiz, Spanien, 01009
- Hospital Txagorritxu
-
-
Asturias
-
Oviedo, Asturias, Spanien, 33011
- Hospital Universitario Central de Asturias
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Spanien, 31008
- Hospital Virgen del Camino
-
-
-
-
-
London, Storbritannien, SW17 0QT
- St. George's University Hospitals NHS Foundation Trust
-
-
Cheshire
-
Stockport, Cheshire, Storbritannien, SK2 7JE
- Stepping Hill Hospital
-
-
Norfolk
-
Norwich, Norfolk, Storbritannien, NR4 7UY
- Norfolk and Norwich Hospital
-
-
Nottinghamshire
-
Sutton In Ashfield, Nottinghamshire, Storbritannien, NG17 4JL
- King's Mill Hospital
-
-
West Sessex
-
Worthing, West Sessex, Storbritannien, BN11 2DH
- Worthing Hospital
-
-
West Sussex
-
Chichester, West Sussex, Storbritannien, PO19 6SE
- St Richards Hospital
-
-
West Yorkshire
-
Leeds, West Yorkshire, Storbritannien, LS9 7TF
- St James's University Hospital
-
-
-
-
-
Hradec Kralove, Tjeckien, 500 05
- Fakultni nemocnice Hradec Kralove
-
Jihlava, Tjeckien, 58633
- Pediatricke odd. Nemocnice Jihlava
-
Opava, Tjeckien, 74601
- Medica Iberia
-
Ostrava-Poruba, Tjeckien, 70852
- FN Ostrava
-
Pardubice, Tjeckien, 532 03
- Pardubicka Krajska Nemocnice
-
-
Motole
-
Praha 5, Motole, Tjeckien, 150 06
- Fakultni nemocnice v Motole
-
-
-
-
Nordrhein-Westfalen
-
Essen, Nordrhein-Westfalen, Tyskland, 45136
- InnoDiab Forschung GmbH
-
-
North Rhine-Westphalia
-
Münster, North Rhine-Westphalia, Tyskland, 48155
- Diabetologische Schwerpunktpraxis Dr. Ziegler
-
-
Sachsen
-
Leipzig, Sachsen, Tyskland, 04103
- Medizinisches Versorgungszentrum am Universitätsklinikum Leipzig GmbH
-
-
Schleswig Holstein
-
Oldenburg in Holstein, Schleswig Holstein, Tyskland, 23758
- Red-Institut GmbH
-
-
-
-
-
Ivano-Frankivsk, Ukraina, 76018
- Ivano-Frankivsk Regional Clinical Children Hospital
-
Kharkiv, Ukraina, 61153
- Institute of the Health Care of Children & Adolescents
-
Kyiv, Ukraina, 04114
- V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of NAMS of Ukraine
-
Odesa, Ukraina, 65031
- Odesa regional children's clinical hospital
-
Vinnytsia, Ukraina, 21000
- Vinnytsia Regional Clinical Highly Specialized Endocrinology Center
-
Zaporizhzhia, Ukraina, 69063
- Zaporizhzhia regional clinical children hospital
-
-
-
-
Steiermark
-
Graz, Steiermark, Österrike, 8036
- Universitätsklinikum Graz
-
-
Tyrol
-
Innsbruck, Tyrol, Österrike, 6020
- Universitatsklinik Innsbruck
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
1 år till 17 år (Barn)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- T1D i minst 6 månader vid screeningbesöket.
Har endast behandlats med en av följande snabbverkande insulinanaloger som en del av en flerfaldig daglig injektionsregim under minst de senaste 90 dagarna före screeningbesöket:
- insulin lispro U-100, eller
- insulin aspart
- insulin glulisin eller
- snabbverkande insulin aspart
Har behandlats med endast ett av följande basala insuliner under minst de senaste 90 dagarna före screeningbesöket:
- insulin glargin U-100 (en gång om dagen [QD] eller två gånger om dagen [BID]), eller
- insulin detemir U-100 (QD eller BID), eller
- insulin degludec U-100 (QD)
- Ha ett HbA1c-värde ≤ 9,9 % vid screeningbesöket.
Exklusions kriterier:
- Har aktuell hypoglykemisk omedvetenhet eller har haft mer än 1 episode av allvarlig hypoglykemi inom 6 månader före screeningbesöket.
- Har haft mer än 1 akutbesök eller sjukhusvistelse på grund av dålig glukoskontroll inom 6 månader före screeningbesöket.
- Har varit på en behandlingsregim som inkluderar vanligt humant insulin, neutral protamin Hagedorn (NPH), Afrezza® (insulin human) inhalationspulver, eventuella förblandade insuliner eller användning av utspädda insuliner inom 90 dagar före screeningbesöket.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Insulin Lispro (Humalog)
Deltagarna fick 100 enheter per milliliter (U/ml) insulin lispro (Humalog) administrerat subkutant (SC), 0 till 2 minuter före varje måltid med basalinsulin en eller två gånger dagligen.
Preprandiella insulindoser individualiserades och titrerades enligt protokolldefinierade mål.
|
Administreras SC
Administreras SC
Administreras SC
Andra namn:
|
|
Experimentell: LY900014
Deltagarna fick 100 U/ml LY900014 administrerat SC, 0 till 2 minuter före måltidens början.
|
Administreras SC
Andra namn:
|
|
Experimentell: LY900014 Postmeal
Deltagarna fick 100 U/ml LY900014 administrerat SC, upp till 20 minuter efter måltidens början.
|
Administreras SC
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring från baslinjen i hemoglobin A1c (HbA1c) Effektuppskattning vid vecka 26
Tidsram: Baslinje, vecka 26
|
Förändring från baslinjen i HbA1c analyserades med hjälp av upprepade mätningar av blandad modell (MMRM) och inkluderar fastställda klasseffekter av behandling, strata (poolat land, typ av basalinsulin och åldersgrupp), besök och interaktion mellan behandling och besök. som de kontinuerliga, fasta kovariaten av baslinjevärdet. En ostrukturerad kovariansstruktur kommer att användas för att modellera felen inom deltagare. Effektuppskattningen inkluderade data som samlats in före permanent utsättning av studieläkemedlet till och med vecka 26. |
Baslinje, vecka 26
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Ändring från baslinjen i HbA1c (postprandial) vecka 26
Tidsram: Baslinje, vecka 26
|
Förändring från baslinjen i HbA1c postprandial analyserades med hjälp av (MMRM och inkluderar fastställda klasseffekter av behandling, strata (poolat land, typ av basalinsulin och åldersgrupp), besök och behandling för besök interaktion, såväl som den kontinuerliga, fasta kovariater av baslinjevärde. En ostrukturerad kovariansstruktur kommer att användas för att modellera felen inom deltagare. Effektuppskattningen inkluderade data som samlats in före permanent utsättning av studieläkemedlet till och med vecka 26. |
Baslinje, vecka 26
|
|
Andel deltagare med dokumenterade hypoglykemiska händelser efter dos inom 1 och 2 timmar efter den prandiala dosen
Tidsram: Baslinje till och med vecka 26
|
Dokumenterad hypoglykemi efter dos <54 milligram per deciliter (mg/dL) och ≤ 70 mg/dL som inträffade 1 och 2 timmar efter prandial dos.
|
Baslinje till och med vecka 26
|
|
Frekvens av dokumenterade hypoglykemiska händelser efter dos inom 1 och 2 timmar efter den prandiala dosen
Tidsram: Baslinje till och med vecka 26
|
Dokumenterad hypoglykemihändelse efter dosering är en händelse av blodsocker på < 54 mg/dL och ≤70 mg/dL som inträffade inom 1 och 2 timmar efter prandialdosen.
Frekvensen av dokumenterad hypoglykemi uppskattades genom en negativ binomial regression inklusive behandling och åldersgrupp som oberoende variabel och antal episoder som beroende variabler med log (exponering/365,25 dagar) som offset i modellen.
|
Baslinje till och med vecka 26
|
|
Andel deltagare med dokumenterade hypoglykemiska händelser
Tidsram: Baslinje till och med vecka 26
|
Dokumenterad hypoglykemi definieras som <54 mg/dL respektive ≤70 mg/dL.
|
Baslinje till och med vecka 26
|
|
Frekvens av dokumenterade hypoglykemihändelser
Tidsram: Vecka 0 till och med vecka 26
|
Dokumenterad hypoglykemi definieras som en hypoglykemisk händelse av blodsocker på ≤70 mg/dL eller <54 mg/dL.
Frekvensen av dokumenterad hypoglykemi uppskattades genom negativ binomial regression inklusive behandling och åldersgrupp som oberoende variabler och antal episoder som beroende variabel med log (exponering/365,25 dagar) som offset i modellen.
|
Vecka 0 till och med vecka 26
|
|
Frekvens av svår hypoglykemi
Tidsram: Vecka 0 till och med vecka 26
|
Allvarlig hypoglykemi: under dessa episoder har deltagarna en förändrad mental status och kan inte hjälpa till i sin egen vård, kan vara halvmedvetna eller medvetslösa, eller uppleva koma med eller utan anfall och behöva hjälp av en annan person för att aktivt administrera kolhydrater, glukagon eller annat återupplivningsåtgärder. Frekvensen av allvarlig hypoglykemi per 100 år beräknades som: 100 gånger det totala antalet episoder av allvarlig hypoglykemi inom perioden dividerat med total exponering (i år) för alla deltagare inom behandlingsgruppen. |
Vecka 0 till och med vecka 26
|
|
Ändring från baslinjen i insulindos vid vecka 26
Tidsram: Baslinje, vecka 26
|
Förändring från baslinjen i insulindos analyserades med hjälp av upprepade mätningar av blandad modell (MMRM) och inkluderar fastställda klasseffekter av behandling, strata (poolat land, typ av basalinsulin, åldersgrupp och HbA1c-stratum (≤8,0%, >8,0%)) , baslinjevärde, besök och interaktion mellan behandling och besök.
En ostrukturerad kovariansstruktur användes för att modellera felen inom deltagare.
|
Baslinje, vecka 26
|
|
Andel deltagare med HbA1c < 7,0 % och <7,5 %
Tidsram: Vecka 26
|
Andel deltagare med HbA1c < 7,0 % och <7,5 % analyserades med hjälp av en longitudinell logistisk regression med upprepade mätningar utförda av en generaliserad linjär blandad modell inklusive oberoende behandlingsvariabler, baslinje HbA1c-värde, besök, baslinje HbA1c-vid-besök interaktion och interaktion mellan behandling och besök.
En ostrukturerad kovariansstruktur användes.
|
Vecka 26
|
|
Ändring från baslinjen i 7-punkts självövervakat blodsockervärde (SMBG) vid vecka 26
Tidsram: Baslinje, vecka 26
|
Förändring från baslinjen i 7-punkts SMBG-värden analyserades med MMRM och inkluderar fasta klasseffekter av behandling, strata (poolat land, typ av basalinsulin och åldersgrupp, och HbA1c-stratum (≤8,0%, >8,0%)) baslinjevärde , besök och interaktion mellan behandling och besök.
En ostrukturerad kovariansstruktur användes för att modellera felen inom deltagare.
|
Baslinje, vecka 26
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
7 april 2019
Primärt slutförande (Faktisk)
2 juli 2021
Avslutad studie (Faktisk)
2 juli 2021
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
12 november 2018
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
12 november 2018
Första postat (Faktisk)
14 november 2018
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
24 januari 2022
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
23 december 2021
Senast verifierad
1 december 2021
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 16698
- I8B-MC-ITSB (Annan identifierare: Eli Lilly and Company)
- 2018-002371-18 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Ja
IPD-planbeskrivning
Anonymiserad individuell patientnivådata kommer att tillhandahållas i en säker åtkomstmiljö efter godkännande av ett forskningsförslag och ett undertecknat datadelningsavtal.
Tidsram för IPD-delning
Data finns tillgängliga 6 månader efter den primära publiceringen och godkännandet av den studerade indikationen i USA och EU, beroende på vilket som inträffar senare.
Data kommer att vara tillgängliga på obestämd tid för begäran.
Kriterier för IPD Sharing Access
Ett forskningsförslag måste godkännas av en oberoende granskningspanel och forskare måste underteckna ett datadelningsavtal.
IPD-delning som stöder informationstyp
- Studieprotokoll
- Statistisk analysplan (SAP)
- Klinisk studierapport (CSR)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Ja
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .