Effektivitet och säkerhet för den kryokonserverade formuleringen av OTL-101 hos patienter med ADA-SCID

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke före eventuella studierelaterade procedurer. I denna studie måste samtycke lämnas av föräldrarna/vårdnadshavare och, i förekommande fall enligt lokala lagar, ett undertecknat samtycke från barnet
2. Försökspersoner ≥30 dagar och <18 år gamla,

3. Med en diagnos av ADA-SCID baserad på:

   1. . Bevis på ADA-brist, definierat som: i. Minskad ADA-enzymatisk aktivitet i erytrocyter, leukocyter, hudfibroblaster eller i odlade fosterceller till nivåer som överensstämmer med ADA-SCID som bestämts av referenslaboratoriet, eller ii. Identifierade mutationer i ADA-alleler överensstämmer med en kraftig minskning av ADA-aktivitet,
   2. . Bevis för ADA-SCID baserat på antingen: i. Familjehistoria för en första ordningens släkting med ADA-brist och kliniska och laboratoriebevis på allvarlig immunologisk brist, eller ii. Bevis på allvarlig immunologisk brist hos försökspersoner före påbörjandet av immunrestorativ terapi, baserat på

   Lymfopeni (absolut lymfocytantal <400 celler/mL) ELLER frånvaro eller lågt antal T-celler (absolut CD3+-antal < 300 celler/ml), eller

   Allvarligt minskade T-lymfocytblastogena svar på fytohemagglutinin (antingen <10 % av den nedre gränsen för normala kontroller för det diagnostiska laboratoriet, eller <10 % av svaret för dagens normala kontroll, eller stimuleringsindex <10), eller

   Identifiering av SCID genom neonatal screening som avslöjar låga T-cell Receptor Excision Circle (TREC) nivåer.

4. Ej kvalificerad för eller utan tillgänglig matchad familjedonator för allogen benmärgstransplantation (BM), definierad som frånvaron av ett medicinskt kvalificerat HLA-identiskt syskon eller familjedonator, med normal immunfunktion, som skulle kunna fungera som en allogen benmärgsdonator.
5. Kvinnor i fertil ålder måste lämna ett negativt graviditetstest 30 dagar före besök 2.
6. Försökspersoner och deras föräldrar/vårdnadshavare måste vara villiga och kunna följa studierestriktioner och stanna kvar på kliniken under den tid som krävs under studieperioden och villiga att återvända till kliniken för uppföljningsutvärderingen enligt protokollet.

Exklusions kriterier:

1. Ej kvalificerad för autolog hematopoietisk stamcell (HSC) procedur.
2. Andra tillstånd som enligt huvudutredaren och/eller medutredarnas åsikt kontraindikerar skörd av benmärg, administrering av Busulfan och infusion av transducerade celler, eller som indikerar en oförmåga hos försökspersonen eller försökspersonens förälder/målsman att följa protokollet.

3. Hematologisk abnormitet, definierad som:

   Anemi (Hb <8,0 g/dl). Bevis på cytopeni i två/trilineage (hemoglobin <8 g/dl, neutrofiler <0,5 x 109/L, trombocyter 50 x 109/L). Trombocytopeni (trombocytantal <50 000/mm3). Protrombintid eller partiell tromboplastintid (PTT) >2 x övre normalgräns (ULN) (patienter med en korrigerbar brist kontrollerad på medicin kommer inte att uteslutas).

   • Cytogenetiska avvikelser i perifert blod (PB), BM eller fostervatten (om tillgängligt). Om cytogenetisk testning inte har utförts på celler från fostervattenprov, bör bedömning göras genom karyotyp, jämförande genomisk hybridisering (CGH) och eller hel exomsekvensering (WES).
   • Tidigare allogen HSC-transplantation (HSCT) med cytoreduktiv konditionering.

4. Pulmonell abnormitet, definierad som:

   • Vilande O2-mättnad genom pulsoximetri <90 % på rumsluft.
   • Bröströntgen som indikerar aktiv eller progressiv lungsjukdom. Obs: Röntgen thorax som indikerar kvarvarande tecken på behandlad pneumonit är acceptabel för kvalificering.

5. Hjärtavvikelse, definierad som:

   • Onormalt EKG som indikerar hjärtpatologi.
   • Okorrigerad medfödd hjärtmissbildning med kliniska symtom.
   • Aktiv hjärtsjukdom, inklusive kliniska tecken på kronisk hjärtsvikt, cyanos, hypotoni.
   • Dålig hjärtfunktion som framgår av vänsterkammars ejektionsfraktion <40 % på ekokardiogram.

6. Neurologisk abnormitet, definierad som:

   • Signifikant neurologisk abnormitet avslöjad vid undersökning.
   • Okontrollerad anfallsstörning.
7. Känd historia av signifikant njurabnormalitet.
8. Känd historia av betydande lever- eller gastrointestinala abnormiteter.

9. Onkologisk sjukdom, definierad som:

   • Bevis på aktiv malign sjukdom annan än Dermatofibrosarcoma Protuberans(DFSP) 2.
   • Bevis på DFSP förväntas kräva antineoplastisk terapi inom 5 år efter infusionen av genetiskt korrigerade celler (om antineoplastisk terapi har avslutats kan en patient med en historia av DFSP inkluderas).
   • Bevis på DFSP förväntas vara livsbegränsande inom 5 år efter infusionen av genetiskt korrigerade celler.
10. Känd känslighet för Busulfan.
11. Bekräftelse av en infektionssjukdom genom deoxiribonukleinsyra (DNA) polymeraskedjereaktioner (PCR) positiva vid tidpunkten för screeningbedömning enligt lokala protokoll/procedurer (inklusive HIV-1 och hepatit B).
12. Personen är gravid eller har en stor medfödd anomali.
13. Kommer sannolikt att kräva behandling under studien med läkemedel som inte är tillåtna enligt studieprotokollet.
14. Ämnet har tidigare fått en annan form av genterapi.