Skuteczność i bezpieczeństwo kriokonserwowanej postaci OTL-101 u pacjentów z ADA-SCID

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem. W przypadku tego badania zgoda musi być przedstawiona przez rodziców/opiekunów prawnych oraz, w stosownych przypadkach zgodnie z lokalnymi przepisami, podpisana zgoda dziecka
2. Osoby w wieku ≥30 dni i <18 lat,

3. Z rozpoznaniem ADA-SCID na podstawie:

   1. . Dowód niedoboru ADA, zdefiniowany jako: Zmniejszona aktywność enzymatyczna ADA w erytrocytach, leukocytach, fibroblastach skóry lub w hodowanych komórkach płodowych do poziomów zgodnych z ADA-SCID, jak określono w laboratorium referencyjnym, lub ii. Zidentyfikowane mutacje w allelach ADA odpowiadające znacznemu zmniejszeniu aktywności ADA,
   2. . Dowód ADA-SCID oparty na: Historia rodzinna krewnego pierwszego rzędu z niedoborem ADA oraz kliniczne i laboratoryjne dowody ciężkiego niedoboru odporności lub ii. Dowody na ciężki niedobór immunologiczny u pacjentów przed wdrożeniem terapii przywracającej odporność, na podstawie

   Limfopenia (bezwzględna liczba limfocytów <400 komórek/ml) LUB brak lub mała liczba limfocytów T (bezwzględna liczba limfocytów CD3+ <300 komórek/ml) lub

   Poważnie zmniejszone odpowiedzi blastogenne limfocytów T na fitohemaglutyninę (albo <10% dolnej granicy normy dla laboratorium diagnostycznego, albo <10% odpowiedzi normalnej kontroli dnia lub wskaźnika stymulacji <10), lub

   Identyfikacja SCID za pomocą badań przesiewowych noworodków ujawniających niskie poziomy koła wycięcia receptora limfocytów T (TREC).

4. Niekwalifikujący się lub bez dostępnego dopasowanego dawcy rodzinnego do allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego (BM), definiowany jako brak medycznie kwalifikującego się rodzeństwa lub dawcy rodzinnego identycznego z HLA, z normalną funkcją immunologiczną, który mógłby służyć jako alogeniczny dawca szpiku kostnego.
5. Kobiety w wieku rozrodczym będą zobowiązane do przedstawienia negatywnego testu ciążowego na 30 dni przed Wizytą 2.
6. Uczestnicy i ich rodzice/opiekunowie prawni muszą być chętni i zdolni do przestrzegania ograniczeń badania i pozostania w klinice przez wymagany czas w okresie badania oraz chętni do powrotu do kliniki w celu dalszej oceny, jak określono w protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Nie kwalifikuje się do procedury autologicznej krwiotwórczej komórki macierzystej (HSC).
2. Inne stany, które w opinii Głównego Badacza i/lub Współbadaczy stanowią przeciwwskazania do pobrania szpiku kostnego, podania Busulfanu i infuzji transdukowanych komórek lub które wskazują na niezdolność uczestnika lub jego rodzica/opiekuna prawnego do postępować zgodnie z protokołem.

3. Nieprawidłowość hematologiczna, zdefiniowana jako:

   niedokrwistość (Hb <8,0 g/dl). Dowody cytopenii dwu/trójliniowej (hemoglobina <8 g/dl, neutrofile <0,5 x 109/l, płytki krwi 50 x 109/l). Małopłytkowość (liczba płytek krwi <50 000/mm3). Czas protrombinowy lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) >2 x górna granica normy (GGN) (pacjenci z dającym się skorygować niedoborem kontrolowanym lekami nie będą wykluczeni).

   • Nieprawidłowości cytogenetyczne krwi obwodowej (PB), BM lub płynu owodniowego (jeśli są dostępne). Jeśli badania cytogenetyczne nie zostały przeprowadzone na komórkach z amniopunkcji, ocenę należy przeprowadzić na podstawie kariotypu, porównawczej hybrydyzacji genomowej (CGH) i/lub sekwencjonowania całego egzomu (WES).
   • Wcześniejszy allogeniczny przeszczep HSC (HSCT) z kondycjonowaniem cytoredukcyjnym.

4. Nieprawidłowość płuc, zdefiniowana jako:

   • Spoczynkowe nasycenie O2 mierzone pulsoksymetrią <90% w powietrzu pokojowym.
   • RTG klatki piersiowej wskazujące na aktywną lub postępującą chorobę płuc. Uwaga: RTG klatki piersiowej wskazujące na pozostałe objawy leczonego zapalenia płuc jest dopuszczalne.

5. Nieprawidłowość serca, zdefiniowana jako:

   • Nieprawidłowe EKG wskazujące na patologię serca.
   • Nieskorygowana wrodzona wada serca z objawami klinicznymi.
   • Czynna choroba serca, w tym kliniczne objawy zastoinowej niewydolności serca, sinica, niedociśnienie.
   • Słaba czynność serca, o czym świadczy frakcja wyrzutowa lewej komory <40% w badaniu echokardiograficznym.

6. Nieprawidłowość neurologiczna, zdefiniowana jako:

   • Znacząca nieprawidłowość neurologiczna ujawniona podczas badania.
   • Niekontrolowane zaburzenie napadowe.
7. Znana historia istotnych nieprawidłowości nerek.
8. Znana historia istotnych nieprawidłowości w wątrobie lub przewodzie pokarmowym.

9. Choroba onkologiczna, zdefiniowana jako:

   • Dowody na aktywną chorobę nowotworową inną niż Dermatofibrosarcoma Protuberans (DFSP) 2.
   • Oczekuje się, że DFSP będzie wymagać leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 5 lat po infuzji genetycznie skorygowanych komórek (jeśli terapia przeciwnowotworowa została zakończona, można uwzględnić pacjenta z DFSP w wywiadzie).
   • Oczekuje się, że dowody na DFSP będą ograniczać życie w ciągu 5 lat po infuzji genetycznie skorygowanych komórek.
10. Znana wrażliwość na busulfan.
11. Potwierdzenie choroby zakaźnej przez reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) dodatnią w czasie oceny przesiewowej zgodnie z lokalnymi protokołami/procedurami (w tym HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B).
12. Pacjentka jest w ciąży lub ma poważną wadę wrodzoną.
13. Prawdopodobnie będzie wymagać leczenia podczas badania lekami, które nie są dozwolone w protokole badania.
14. Osobnik otrzymał wcześniej inną formę terapii genowej.