OTL-101:n kylmäsäilytetyn formulaation tehokkuus ja turvallisuus potilailla, joilla on ADA-SCID

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallisen tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä. Tässä tutkimuksessa vanhempien/laillisten huoltajien on annettava suostumus ja tarvittaessa lapsen allekirjoitettu suostumus.
2. ≥30 päivän ikäiset ja alle 18-vuotiaat henkilöt,

3. Kun ADA-SCID-diagnoosi perustuu:

   1. . Todiste ADA:n puutteesta, joka määritellään seuraavasti: i. Vähentynyt ADA-entsymaattinen aktiivisuus erytrosyyteissä, leukosyyteissä, ihon fibroblasteissa tai viljellyissä sikiösoluissa tasolle, joka vastaa vertailulaboratorion määrittämää ADA-SCID:tä, tai ii. Tunnistetut mutaatiot ADA-alleeleissa, jotka vastaavat vakavaa ADA-aktiivisuuden vähenemistä,
   2. . Todisteet ADA-SCID:stä, jotka perustuvat jompaankumpaan: i. Suvussa ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on ADA-puutos ja kliininen ja laboratoriotodistus vakavasta immunologisesta puutteesta, tai ii. Todisteet vakavasta immunologisesta puutteesta koehenkilöillä ennen immuunijärjestelmää palauttavan hoidon aloittamista,

   Lymfopenia (absoluuttinen lymfosyyttien määrä <400 solua/ml) TAI T-solujen puuttuminen tai alhainen määrä (absoluuttinen CD3+-määrä < 300 solua/ml) tai

   Vaikeasti alentuneet T-lymfosyyttien blastogeeniset vasteet fytohemagglutiniinille (joko <10 % diagnostisen laboratorion normaalin kontrollin alarajasta tai < 10 % päivän normaalin kontrollin vasteesta tai stimulaatioindeksi <10), tai

   SCID:n tunnistaminen vastasyntyneiden seulonnalla, joka paljastaa alhaiset T-solureseptorileikkausympyrän (TREC) tasot.

4. Ei kelpaa tai ei ole saatavilla vastaavaa perheen luovuttajaa allogeeniseen luuytimen (BM) siirtoon, mikä määritellään lääketieteellisesti kelvollisen HLA-identtisen sisaruksen tai perheen luovuttajan puuttumiseksi, jolla on normaali immuunitoiminta ja joka voisi toimia allogeenisenä luuytimen luovuttajana.
5. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee antaa negatiivinen raskaustesti 30 päivää ennen vierailua 2.
6. Tutkittavien ja heidän vanhempiensa/laillisten huoltajiensa tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan opiskelurajoituksia ja oleskella klinikalla vaaditun ajan opintojakson aikana sekä palata klinikalle seuranta-arviointia varten pöytäkirjan mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ei kelpaa autologiseen hematopoieettiseen kantasolututkimukseen (HSC).
2. Muut sairaudet, jotka johtavan tutkijan ja/tai apututkijien mielestä estävät luuytimen keräämisen, busulfaanin antamisen ja transdusoitujen solujen infuusion tai jotka osoittavat tutkittavan tai tutkittavan vanhemman/laillisen huoltajan kyvyttömyyttä noudattaa protokollaa.

3. Hematologinen poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

   Anemia (Hb <8,0 g/dl). Todisteet bi/trilineage sytopeniasta (hemoglobiini <8 g/dl, neutrofiilit <0,5 x 109/l, verihiutaleet 50 x 109/l). Trombosytopenia (verihiutaleiden määrä <50 000/mm3). Protrombiiniaika tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) > 2 x normaalin yläraja (ULN) (potilaita, joiden puutos on korjattavissa lääkityksellä, ei suljeta pois).

   • Perifeerisen veren (PB), BM:n tai lapsivesien (jos saatavilla) sytogeneettiset poikkeavuudet. Jos sytogeneettistä testausta ei ole suoritettu lapsivesitutkimuksesta saaduille soluille, arvioinnin tulee tapahtua karyotyypin, vertailevan genomisen hybridisaation (CGH) ja/tai koko eksomisekvenssin (WES) perusteella.
   • Aikaisempi allogeeninen HSC-siirto (HSCT), jossa on sytoreduktiivinen ilmastointi.

4. Keuhkojen poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

   • Lepo-O2-saturaatio pulssioksimetrialla <90 % huoneilmasta.
   • Rintakehän röntgenkuva, joka osoittaa aktiivisen tai etenevän keuhkosairauden. Huomautus: Rintakehän röntgenkuvaus, joka osoittaa hoidetun keuhkotulehduksen jäännösmerkkejä, on hyväksyttävissä.

5. Sydämen poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

   • Epänormaali EKG, joka viittaa sydämen patologiaan.
   • Korjaamaton synnynnäinen sydämen epämuodostuma kliinisillä oireilla.
   • Aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliiniset todisteet, syanoosi, hypotensio.
   • Sydämen huono toiminta, mistä on osoituksena vasemman kammion ejektiofraktio <40 % kaikukardiogrammissa.

6. Neurologinen poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

   • Tutkimuksessa havaittu merkittävä neurologinen poikkeavuus.
   • Hallitsematon kohtaushäiriö.
7. Tunnettu merkittäviä munuaispoikkeavuuksia.
8. Tunnettu merkittäviä maksan tai ruoansulatuskanavan poikkeavuuksia.

9. Onkologinen sairaus, joka määritellään seuraavasti:

   • Todisteet muusta aktiivisesta pahanlaatuisesta sairaudesta kuin Dermatofibrosarcoma Protuberansista (DFSP) 2.
   • Todisteet DFSP:stä, jonka odotetaan vaativan antineoplastista hoitoa 5 vuoden sisällä geneettisesti korjattujen solujen infuusion jälkeen (jos antineoplastinen hoito on saatu päätökseen, voidaan ottaa mukaan henkilö, jolla on ollut DFSP).
   • Todisteen DFSP:stä oletetaan rajoittavan elämää 5 vuoden sisällä geneettisesti korjattujen solujen infuusion jälkeen.
10. Tunnettu herkkyys busulfaanille.
11. Tartuntataudin vahvistus deoksiribonukleiinihapon (DNA) polymeraasiketjureaktiolla (PCR), joka on positiivinen seulonta-arvioinnin aikaan paikallisten protokollien/menetelmien mukaisesti (mukaan lukien HIV-1 ja hepatiitti B).
12. Tutkittava on raskaana tai hänellä on vakava synnynnäinen poikkeama.
13. Vaatii todennäköisesti hoitoa tutkimuksen aikana lääkkeillä, joita tutkimusprotokolla ei salli.
14. Potilas on aiemmin saanut muunlaista geeniterapiaa.