Werkzaamheid en veiligheid van de gecryopreserveerde formulering van OTL-101 bij proefpersonen met ADA-SCID

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiegerelateerde procedures. In dit onderzoek moet toestemming worden gegeven door de ouders/wettelijke voogden en, indien van toepassing volgens de lokale wetgeving, een ondertekende toestemming van het kind
2. Proefpersonen ≥30 dagen en <18 jaar oud,

3. Met een diagnose van ADA-SCID op basis van:

   1. . Bewijs van ADA-deficiëntie, gedefinieerd als: i. Verminderde ADA-enzymatische activiteit in erytrocyten, leukocyten, huidfibroblasten of in gekweekte foetale cellen tot niveaus die overeenkomen met ADA-SCID zoals bepaald door het referentielaboratorium, of ii. Geïdentificeerde mutaties in ADA-allelen die consistent zijn met een ernstige vermindering van de ADA-activiteit,
   2. . Bewijs van ADA-SCID op basis van ofwel: i. Familiegeschiedenis van een familielid van de eerste orde met ADA-deficiëntie en klinisch en laboratoriumbewijs van ernstige immunologische deficiëntie, of ii. Bewijs van ernstige immunologische deficiëntie bij proefpersonen voorafgaand aan de instelling van immuunherstellende therapie, gebaseerd op

   Lymfopenie (absoluut aantal lymfocyten < 400 cellen/ml) OF afwezigheid of laag aantal T-cellen (absoluut aantal CD3+-cellen < 300 cellen/ml), of

   Ernstig verminderde blastogene respons van T-lymfocyten op fytohemagglutinine (ofwel <10% van de ondergrens van de normale controles voor het diagnostisch laboratorium, of <10% van de respons van de normale controle van de dag, of stimulatie-index <10), of

   Identificatie van SCID door neonatale screening die lage T-cel Receptor Excision Circle (TREC) niveaus onthult.

4. Komt niet in aanmerking voor of heeft geen beschikbare gematchte familiedonor voor allogene beenmergtransplantatie, gedefinieerd als de afwezigheid van een medisch geschikte HLA-identieke broer of zus of familiedonor, met een normale immuunfunctie, die zou kunnen dienen als allogene beenmergdonor.
5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten 30 dagen voorafgaand aan bezoek 2 een negatieve zwangerschapstest overleggen.
6. Proefpersonen en hun ouders/wettelijke voogden moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan de studiebeperkingen en gedurende de studieperiode gedurende de vereiste duur in de kliniek te blijven en bereid zijn terug te keren naar de kliniek voor de vervolgevaluatie zoals gespecificeerd in het protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Komt niet in aanmerking voor autologe hematopoëtische stamcelprocedure (HSC).
2. Andere aandoeningen die naar de mening van de hoofdonderzoeker en/of medeonderzoekers een contra-indicatie vormen voor het oogsten van beenmerg, de toediening van busulfan en de infusie van getransduceerde cellen, of die wijzen op het onvermogen van de proefpersoon of de ouder/wettelijke voogd van de proefpersoon om voldoen aan het protocol.

3. Hematologische afwijking, gedefinieerd als:

   Bloedarmoede (Hb <8,0 g/dl). Bewijs van bi/trilineaire cytopenie (hemoglobine <8 g/dl, neutrofielen <0,5 x 109/l, bloedplaatjes 50 x 109/l). Trombocytopenie (aantal bloedplaatjes <50.000/mm3). Protrombinetijd of partiële tromboplastinetijd (PTT) >2 x bovengrens van normaal (ULN) (proefpersonen met een corrigeerbare deficiëntie die onder controle wordt gehouden met medicatie zullen niet worden uitgesloten).

   • Cytogenetische afwijkingen van perifeer bloed (PB), BM of vruchtwater (indien beschikbaar). Als er geen cytogenetische tests zijn uitgevoerd op cellen van de vruchtwaterpunctie, moet de beoordeling plaatsvinden op basis van karyotype, vergelijkende genomische hybridisatie (CGH) en/of hele exome-sequencing (WES).
   • Voorafgaande allogene HSC-transplantatie (HSCT) met cytoreductieve conditionering.

4. Longafwijking, gedefinieerd als:

   • O2-verzadiging in rust door pulsoximetrie <90% op kamerlucht.
   • X-thorax die actieve of progressieve longziekte aangeeft. Opmerking: Een thoraxfoto die restverschijnselen van behandelde pneumonitis aangeeft, is acceptabel om in aanmerking te komen.

5. Hartafwijking, gedefinieerd als:

   • Abnormaal ECG dat hartpathologie aangeeft.
   • Ongecorrigeerde congenitale hartafwijking met klinische symptomen.
   • Actieve hartziekte, inclusief klinisch bewijs van congestief hartfalen, cyanose, hypotensie.
   • Slechte hartfunctie zoals blijkt uit de linkerventrikelejectiefractie <40% op echocardiogram.

6. Neurologische afwijking, gedefinieerd als:

   • Significante neurologische afwijking onthuld door onderzoek.
   • Ongecontroleerde epilepsie.
7. Bekende voorgeschiedenis van significante nierafwijkingen.
8. Bekende geschiedenis van significante lever- of gastro-intestinale afwijkingen.

9. Oncologische ziekte, gedefinieerd als:

   • Bewijs van actieve kwaadaardige ziekte anders dan Dermatofibrosarcoma Protuberans(DFSP) 2.
   • Bewijs van DFSP dat naar verwachting antineoplastische therapie nodig zal hebben binnen de 5 jaar na de infusie van genetisch gecorrigeerde cellen (als antineoplastische therapie is voltooid, kan een proefpersoon met een voorgeschiedenis van DFSP worden opgenomen).
   • Bewijs van DFSP zal naar verwachting levensbeperkend zijn binnen de 5 jaar na de infusie van genetisch gecorrigeerde cellen.
10. Bekende gevoeligheid voor busulfan.
11. Bevestiging van een besmettelijke ziekte door deoxyribonucleïnezuur (DNA) polymerase kettingreacties (PCR) positief op het moment van screening volgens lokale protocollen/procedures (inclusief HIV-1 en hepatitis B).
12. De proefpersoon is zwanger of heeft een ernstige aangeboren afwijking.
13. Heeft waarschijnlijk tijdens het onderzoek behandeling nodig met geneesmiddelen die niet zijn toegestaan ​​volgens het onderzoeksprotocol.
14. De proefpersoon heeft eerder een andere vorm van gentherapie gekregen.