Efficacité et innocuité de la formulation cryoconservée d'OTL-101 chez les sujets atteints d'ADA-SCID

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude. Dans cette étude, le consentement doit être fourni par les parents/tuteurs légaux et, le cas échéant selon les lois locales, un consentement signé de l'enfant
2. Sujets ≥30 jours et <18 ans,

3. Avec un diagnostic d'ADA-SCID basé sur :

   1. . Preuve d'un déficit en ADA, défini comme : i. Diminution de l'activité enzymatique de l'ADA dans les érythrocytes, les leucocytes, les fibroblastes cutanés ou dans les cellules fœtales en culture à des niveaux compatibles avec l'ADA-SCID tel que déterminé par le laboratoire de référence, ou ii. Mutations identifiées dans les allèles ADA compatibles avec une réduction sévère de l'activité ADA,
   2. . Preuve d'ADA-SCID basée sur : i. Antécédents familiaux d'un parent de premier ordre atteint d'un déficit en ADA et preuves cliniques et de laboratoire d'un déficit immunologique sévère, ou ii. Preuve d'un déficit immunologique sévère chez les sujets avant l'instauration d'une thérapie immunorestauratrice, basée sur

   Lymphopénie (nombre absolu de lymphocytes < 400 cellules/mL) OU absence ou faible nombre de cellules T (nombre absolu de CD3+ < 300 cellules/mL), ou

   Diminution sévère des réponses blastogéniques des lymphocytes T à la phytohémagglutinine (soit < 10 % de la limite inférieure des témoins normaux pour le laboratoire de diagnostic, soit < 10 % de la réponse du témoin normal du jour, ou indice de stimulation < 10), ou

   Identification du SCID par dépistage néonatal révélant de faibles niveaux de cercle d'excision du récepteur des cellules T (TREC).

4. Inéligible ou sans donneur familial compatible disponible pour une allogreffe de moelle osseuse (MO), définie comme l'absence d'un frère ou d'une sœur HLA identique ou d'un donneur familial médicalement éligible, avec une fonction immunitaire normale, qui pourrait servir de donneur allogénique de moelle osseuse.
5. Les femmes en âge de procréer devront fournir un test de grossesse négatif 30 jours avant la visite 2.
6. Les sujets et leurs parents/tuteurs légaux doivent être disposés et capables de se conformer aux restrictions de l'étude et de rester à la clinique pendant la durée requise pendant la période d'étude et disposés à retourner à la clinique pour l'évaluation de suivi comme spécifié dans le protocole.

Critère d'exclusion:

1. Inadmissible à la procédure autologue de cellules souches hématopoïétiques (CSH).
2. D'autres conditions qui, de l'avis du chercheur principal et/ou des co-chercheurs, contre-indiquent le prélèvement de moelle osseuse, l'administration de Busulfan et la perfusion de cellules transduites, ou qui indiquent une incapacité du sujet ou du parent/tuteur légal du sujet à respecter le protocole.

3. Anomalie hématologique, définie comme :

   Anémie (Hb <8,0 g/dl). Signes de cytopénie bi/trilignée (hémoglobine <8 g/dl, neutrophiles <0,5 x 109/L, plaquettes 50 x 109/L). Thrombocytopénie (nombre de plaquettes < 50 000/mm3). Temps de prothrombine ou temps de thromboplastine partielle (PTT) > 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) (les sujets présentant un déficit corrigible contrôlé par des médicaments ne seront pas exclus).

   • Anomalies cytogénétiques du sang périphérique (PB), du MB ou du liquide amniotique (si disponible). Si les tests cytogénétiques n'ont pas été effectués sur les cellules issues de l'amniocentèse, l'évaluation doit être effectuée par caryotype, hybridation génomique comparative (CGH) et/ou séquençage de l'exome entier (WES).
   • Transplantation antérieure de CSH allogénique (GCSH) avec conditionnement cytoréducteur.

4. Anomalie pulmonaire, définie comme :

   • Saturation en O2 au repos par oxymétrie de pouls <90 % à l'air ambiant.
   • Radiographie pulmonaire indiquant une maladie pulmonaire active ou évolutive. Remarque : Une radiographie pulmonaire indiquant des signes résiduels de pneumonite traitée est acceptable pour l'éligibilité.

5. Anomalie cardiaque, définie comme :

   • ECG anormal indiquant une pathologie cardiaque.
   • Malformation cardiaque congénitale non corrigée avec symptômes cliniques.
   • Maladie cardiaque active, y compris signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive, cyanose, hypotension.
   • Mauvaise fonction cardiaque comme en témoigne la fraction d'éjection ventriculaire gauche <40 % à l'échocardiogramme.

6. Anomalie neurologique, définie comme :

   • Anomalie neurologique importante révélée par l'examen.
   • Trouble convulsif incontrôlé.
7. Antécédents connus d'anomalie rénale significative.
8. Antécédents connus d'anomalie hépatique ou gastro-intestinale importante.

9. Maladie oncologique, définie comme :

   • Preuve d'une maladie maligne active autre que Dermatofibrosarcoma Protuberans (DFSP) 2.
   • Les preuves de DFSP devraient nécessiter un traitement anti-néoplasique dans les 5 ans suivant la perfusion de cellules génétiquement corrigées (si le traitement anti-néoplasique est terminé, un sujet ayant des antécédents de DFSP peut être inclus).
   • Les preuves de DFSP devraient limiter la vie dans les 5 ans suivant la perfusion de cellules génétiquement corrigées.
10. Sensibilité connue au Busulfan.
11. Confirmation d'une maladie infectieuse par des réactions en chaîne par polymérase (PCR) de l'acide désoxyribonucléique (ADN) positives au moment de l'évaluation de dépistage conformément aux protocoles/procédures locaux (y compris le VIH-1 et l'hépatite B).
12. Le sujet est enceinte ou a une anomalie congénitale majeure.
13. Est susceptible de nécessiter un traitement pendant l'étude avec des médicaments qui ne sont pas autorisés par le protocole d'étude.
14. Le sujet a préalablement reçu une autre forme de thérapie génique.