Eficácia e segurança da formulação criopreservada de OTL-101 em indivíduos com ADA-SCID

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo. Neste estudo, o consentimento deve ser fornecido pelos pais/responsáveis ​​legais e, quando aplicável de acordo com as leis locais, um consentimento assinado pela criança
2. Sujeitos ≥30 dias e <18 anos de idade,

3. Com um diagnóstico de ADA-SCID baseado em:

   1. . Evidência de deficiência de ADA, definida como: i. Diminuição da atividade enzimática da ADA em eritrócitos, leucócitos, fibroblastos da pele ou em células fetais cultivadas para níveis consistentes com ADA-SCID conforme determinado pelo laboratório de referência, ou ii. Mutações identificadas nos alelos de ADA consistentes com uma redução severa na atividade de ADA,
   2. . Evidência de ADA-SCID com base em: i. História familiar de um parente de primeira ordem com deficiência de ADA e evidência clínica e laboratorial de deficiência imunológica grave, ou ii. Evidência de deficiência imunológica grave em indivíduos antes da instituição da terapia restauradora imunológica, com base em

   Linfopenia (contagem absoluta de linfócitos <400 células/mL) OU ausência ou baixo número de células T (contagem absoluta de CD3+ < 300 células/mL), ou

   Respostas blastogênicas de linfócitos T gravemente diminuídas à fitohemaglutinina (<10% do limite inferior dos controles normais para o laboratório de diagnóstico, ou <10% da resposta do controle normal do dia, ou índice de estimulação <10), ou

   Identificação de SCID por triagem neonatal revelando baixos níveis de Círculo de Excisão de Receptor de células T (TREC).

4. Inelegível para ou sem doador familiar compatível disponível para transplante alogênico de medula óssea (BM), definido como a ausência de um irmão ou doador familiar com HLA idêntico ao ponto de vista médico, com função imunológica normal, que poderia servir como doador alogênico de medula óssea.
5. As mulheres em idade reprodutiva deverão fornecer um teste de gravidez negativo 30 dias antes da Visita 2.
6. Os participantes e seus pais/responsáveis ​​legais devem estar dispostos e aptos a cumprir as restrições do estudo e permanecer na clínica pelo tempo necessário durante o período do estudo e dispostos a retornar à clínica para a avaliação de acompanhamento conforme especificado no protocolo.

Critério de exclusão:

1. Inelegível para o procedimento autólogo de células-tronco hematopoiéticas (HSC).
2. Outras condições que, na opinião do Investigador Principal e/ou Co-Investigadores, contra-indicam a colheita de medula óssea, a administração de Busulfan e a infusão de células transduzidas, ou que indiquem uma incapacidade do sujeito ou pai/responsável legal do sujeito para cumprir o protocolo.

3. Anormalidade hematológica, definida como:

   Anemia (Hb <8,0 g/dl). Evidência de citopenia bi/trilinhagem (hemoglobina <8 g/dl, neutrófilos <0,5 x 109/L, plaquetas 50 x 109/L). Trombocitopenia (contagem de plaquetas <50.000/mm3). Tempo de protrombina ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) > 2 x limite superior do normal (LSN) (indivíduos com deficiência corrigível controlada por medicação não serão excluídos).

   • Anormalidades citogenéticas do Sangue Periférico (SP), MO ou líquido amniótico (se disponível). Se o teste citogenético não tiver sido realizado em células de amniocentese, a avaliação deve ser por cariótipo, hibridação genômica comparativa (CGH) e ou sequenciamento completo do exoma (WES).
   • Transplante alogênico prévio de HSC (TCTH) com condicionamento citorredutor.

4. Anormalidade pulmonar, definida como:

   • Saturação de O2 em repouso por oximetria de pulso <90% em ar ambiente.
   • Radiografia de tórax indicando doença pulmonar ativa ou progressiva. Nota: A radiografia de tórax indicando sinais residuais de pneumonite tratada é aceitável para elegibilidade.

5. Anormalidade cardíaca, definida como:

   • ECG anormal indicando patologia cardíaca.
   • Malformação cardíaca congênita não corrigida com sintomas clínicos.
   • Doença cardíaca ativa, incluindo evidência clínica de insuficiência cardíaca congestiva, cianose, hipotensão.
   • Função cardíaca deficiente, evidenciada pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo <40% no ecocardiograma.

6. Anormalidade neurológica, definida como:

   • Anormalidade neurológica significativa revelada pelo exame.
   • Distúrbio convulsivo descontrolado.
7. História conhecida de anormalidade renal significativa.
8. História conhecida de anormalidade hepática ou gastrointestinal significativa.

9. Doença oncológica, definida como:

   • Evidência de doença maligna ativa diferente de Dermatofibrossarcoma Protuberans (DFSP) 2.
   • Espera-se que a evidência de DFSP exija terapia antineoplásica dentro dos 5 anos após a infusão de células geneticamente corrigidas (se a terapia antineoplásica tiver sido concluída, um indivíduo com histórico de DFSP pode ser incluído).
   • Espera-se que a evidência de DFSP seja limitante da vida dentro dos 5 anos após a infusão de células geneticamente corrigidas.
10. Sensibilidade conhecida ao busulfan.
11. Confirmação de uma doença infecciosa por reações em cadeia da polimerase (PCR) do ácido desoxirribonucleico (DNA) positivo no momento da avaliação de triagem de acordo com protocolos/procedimentos locais (incluindo HIV-1 e hepatite B).
12. O sujeito está grávida ou tem uma grande anomalia congênita.
13. É provável que necessite de tratamento durante o estudo com medicamentos não permitidos pelo protocolo do estudo.
14. O sujeito recebeu anteriormente outra forma de terapia gênica.