Efficacia e sicurezza della formulazione crioconservata di OTL-101 in soggetti con ADA-SCID

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio. In questo studio il consenso deve essere fornito dai genitori/tutori legali e, ove applicabile secondo le leggi locali, un assenso firmato dal minore
2. Soggetti di età ≥30 giorni e <18 anni,

3. Con una diagnosi di ADA-SCID basata su:

   1. . Evidenza di carenza di ADA, definita come: i. Diminuzione dell'attività enzimatica ADA in eritrociti, leucociti, fibroblasti cutanei o cellule fetali in coltura a livelli coerenti con ADA-SCID come determinato dal laboratorio di riferimento, o ii. Mutazioni identificate negli alleli ADA coerenti con una grave riduzione dell'attività ADA,
   2. . Evidenza di ADA-SCID basata su: i. Anamnesi familiare di un parente di primo ordine con deficit di ADA ed evidenza clinica e di laboratorio di grave deficit immunologico, o ii. Evidenza di grave deficit immunologico nei soggetti prima dell'istituzione della terapia immunitaria riparativa, basata su

   Linfopenia (conta assoluta dei linfociti <400 cellule/ml) O assenza o basso numero di cellule T (conta assoluta dei CD3+ < 300 cellule/ml) o

   Risposte blastogene dei linfociti T gravemente ridotte alla fitoemoagglutinina (o <10% del limite inferiore dei controlli normali per il laboratorio diagnostico, o <10% della risposta del controllo normale del giorno, o indice di stimolazione <10), o

   Identificazione di SCID mediante screening neonatale che rivela bassi livelli di circolo di escissione del recettore delle cellule T (TREC).

4. Non idoneo o senza donatore familiare compatibile disponibile per il trapianto allogenico di midollo osseo (BM), definito come l'assenza di un fratello o un donatore familiare HLA-identico dal punto di vista medico, con una funzione immunitaria normale, che potrebbe fungere da donatore allogenico di midollo osseo.
5. Le donne in età fertile dovranno fornire un test di gravidanza negativo 30 giorni prima della Visita 2.
6. I soggetti e i loro genitori/tutori legali devono essere disposti e in grado di rispettare le restrizioni dello studio e di rimanere presso la clinica per la durata richiesta durante il periodo di studio e disposti a tornare alla clinica per la valutazione di follow-up come specificato nel protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Non idoneo per la procedura con cellule staminali ematopoietiche autologhe (HSC).
2. Altre condizioni che, a parere del ricercatore principale e/o dei co-ricercatori, controindicano il prelievo di midollo osseo, la somministrazione di Busulfan e l'infusione di cellule trasdotte, o che indicano un'incapacità del soggetto o del genitore/tutore legale del soggetto a rispettare il protocollo.

3. Anomalia ematologica, definita come:

   Anemia (Hb <8,0 g/dl). Evidenza di citopenia bi/trilineare (emoglobina <8 g/dl, neutrofili <0,5 x 109/L, piastrine 50 x 109/L). Trombocitopenia (conta piastrinica <50.000/mm3). Tempo di protrombina o tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 2 x limite superiore della norma (ULN) (non saranno esclusi i soggetti con un deficit correggibile controllato con farmaci).

   • Anomalie citogenetiche del sangue periferico (PB), BM o liquido amniotico (se disponibile). Se il test citogenetico non è stato eseguito sulle cellule dell'amniocentesi, la valutazione deve essere effettuata mediante cariotipo, ibridazione genomica comparativa (CGH) e/o sequenziamento dell'intero esoma (WES).
   • Precedente trapianto allogenico di HSC (HSCT) con condizionamento citoriduttivo.

4. Anomalia polmonare, definita come:

   • Saturazione di O2 a riposo mediante pulsossimetria <90% in aria ambiente.
   • Radiografia del torace che indica malattia polmonare attiva o progressiva. Nota: la radiografia del torace che indica segni residui di polmonite trattata è accettabile per l'idoneità.

5. Anomalia cardiaca, definita come:

   • ECG anomalo che indica patologia cardiaca.
   • Malformazione cardiaca congenita non corretta con sintomi clinici.
   • Malattia cardiaca attiva, inclusa evidenza clinica di insufficienza cardiaca congestizia, cianosi, ipotensione.
   • Scarsa funzionalità cardiaca come evidenziato dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra <40% sull'ecocardiogramma.

6. Anomalia neurologica, definita come:

   • Significativa anomalia neurologica rivelata dall'esame.
   • Disturbo convulsivo incontrollato.
7. Storia nota di significativa anomalia renale.
8. Storia nota di significativa anomalia epatica o gastrointestinale.

9. Malattia oncologica, definita come:

   • Evidenza di malattia maligna attiva diversa da Dermatofibrosarcoma Protuberans (DFSP) 2.
   • Evidenza di DFSP che dovrebbe richiedere una terapia antineoplastica entro i 5 anni successivi all'infusione di cellule geneticamente corrette (se la terapia antineoplastica è stata completata, può essere incluso un soggetto con una storia di DFSP).
   • Evidenza di DFSP che dovrebbe limitare la vita entro i 5 anni successivi all'infusione di cellule geneticamente corrette.
10. Sensibilità nota al Busulfan.
11. Conferma di una malattia infettiva mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'acido desossiribonucleico (DNA) positiva al momento della valutazione dello screening secondo i protocolli/procedure locali (inclusi HIV-1 ed epatite B).
12. Il soggetto è in stato di gravidanza o presenta una grave anomalia congenita.
13. È probabile che richieda un trattamento durante lo studio con farmaci non consentiti dal protocollo dello studio.
14. Il soggetto ha precedentemente ricevuto un'altra forma di terapia genica.