Účinnost a bezpečnost kryokonzervované formulace OTL-101 u subjektů s ADA-SCID

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií. V této studii musí být poskytnut souhlas rodičů/zákonných zástupců a tam, kde je to vhodné podle místních zákonů, podepsaný souhlas dítěte
2. Osoby ≥30 dní a <18 let,

3. S diagnózou ADA-SCID na základě:

   1. . Důkaz nedostatku ADA, definovaný jako: i. Snížená enzymatická aktivita ADA v erytrocytech, leukocytech, kožních fibroblastech nebo v kultivovaných fetálních buňkách na úrovně odpovídající ADA-SCID, jak bylo stanoveno referenční laboratoří, nebo ii. Identifikované mutace v alelách ADA v souladu se závažným snížením aktivity ADA,
   2. . Důkaz ADA-SCID založený buď na: i. Rodinná anamnéza příbuzného prvního řádu s deficitem ADA a klinickými a laboratorními důkazy těžkého imunologického deficitu, nebo ii. Důkaz těžkého imunologického deficitu u subjektů před zahájením imunitní restorativní terapie na základě

   Lymfopenie (absolutní počet lymfocytů < 400 buněk/ml) NEBO nepřítomnost nebo nízký počet T-buněk (absolutní počet CD3+ < 300 buněk/ml), popř.

   Závažně snížené blastogenní odpovědi T lymfocytů na fytohemaglutinin (buď <10 % spodní hranice normálních kontrol pro diagnostickou laboratoř, nebo <10 % odpovědi normální kontroly dne, nebo stimulační index <10), popř.

   Identifikace SCID novorozeneckým screeningem odhalujícím nízké hladiny T buněčných receptorů excize kruhu (TREC).

4. Nevhodné pro alogenní transplantaci kostní dřeně (BM) nebo bez dostupného odpovídajícího rodinného dárce, definovaného jako nepřítomnost lékařsky způsobilého HLA-identického sourozence nebo rodinného dárce s normální imunitní funkcí, který by mohl sloužit jako alogenní dárce kostní dřeně.
5. Ženy v plodném věku budou muset předložit negativní těhotenský test 30 dní před návštěvou 2.
6. Subjekty a jejich rodiče/zákonní zástupci musí být ochotni a schopni dodržovat studijní omezení a zůstat na klinice po požadovanou dobu během období studie a být ochotni vrátit se na kliniku pro následné hodnocení, jak je uvedeno v protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Nevhodné pro postup autologních hematopoetických kmenových buněk (HSC).
2. Další stavy, které podle názoru hlavního zkoušejícího a/nebo spoluřešitelů kontraindikují odběr kostní dřeně, podání busulfanu a infuzi transdukovaných buněk nebo které naznačují neschopnost subjektu nebo jeho rodiče/zákonného zástupce dodržovat protokol.

3. Hematologická abnormalita, definovaná jako:

   Anémie (Hb <8,0 g/dl). Důkaz bi/trilineární cytopenie (hemoglobin <8 g/dl, neutrofily <0,5 x 109/l, krevní destičky 50 x 109/l). Trombocytopenie (počet krevních destiček <50 000/mm3). Protrombinový čas nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) >2 x horní hranice normy (ULN) (nebudou vyloučeni jedinci s opravitelným deficitem kontrolovaným medikací).

   • Cytogenetické abnormality periferní krve (PB), BM nebo plodové vody (pokud jsou k dispozici). Pokud nebylo provedeno cytogenetické testování na buňkách z amniocentézy, hodnocení by mělo být provedeno pomocí karyotypu, komparativní genomové hybridizace (CGH) a nebo celého exomového sekvenování (WES).
   • Předchozí alogenní transplantace HSC (HSCT) s cytoredukční úpravou.

4. Plicní abnormalita, definovaná jako:

   • Klidová saturace O2 pomocí pulzní oxymetrie <90 % na vzduchu v místnosti.
   • Rentgen hrudníku indikující aktivní nebo progresivní plicní onemocnění. Poznámka: Rentgen hrudníku ukazující reziduální známky léčené pneumonitidy je přijatelný pro způsobilost.

5. Srdeční abnormalita, definovaná jako:

   • Abnormální EKG indikující srdeční patologii.
   • Nekorigovaná vrozená srdeční vada s klinickými příznaky.
   • Aktivní srdeční onemocnění, včetně klinických známek městnavého srdečního selhání, cyanózy, hypotenze.
   • Špatná srdeční funkce, o čemž svědčí ejekční frakce levé komory < 40 % na echokardiogramu.

6. Neurologická abnormalita, definovaná jako:

   • Významná neurologická abnormalita odhalená vyšetřením.
   • Nekontrolovaná záchvatová porucha.
7. Známá anamnéza významné renální abnormality.
8. Známá anamnéza významné jaterní nebo gastrointestinální abnormality.

9. Onkologické onemocnění, definované jako:

   • Důkaz aktivního maligního onemocnění jiného než Dermatofibrosarcoma Protuberans (DFSP) 2.
   • Důkazy, že DFSP bude pravděpodobně vyžadovat antineoplastickou terapii během 5 let po infuzi geneticky upravených buněk (pokud byla antineoplastická terapie dokončena, může být zahrnut subjekt s anamnézou DFSP).
   • Očekává se, že důkaz DFSP bude limitující život během 5 let po infuzi geneticky upravených buněk.
10. Známá citlivost na busulfan.
11. Potvrzení infekčního onemocnění polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) deoxyribonukleové kyseliny (DNA) pozitivní v době screeningového hodnocení podle místních protokolů/postupů (včetně HIV-1 a hepatitidy B).
12. Subjekt je těhotný nebo má velkou vrozenou anomálii.
13. Je pravděpodobné, že bude během studie vyžadovat léčbu léky, které protokol studie nepovoluje.
14. Subjekt již dříve absolvoval jinou formu genové terapie.