Эффективность и безопасность криоконсервированного состава OTL-101 у субъектов с ADA-SCID

Критерии включения:

1. Предоставление письменного информированного согласия до проведения любых процедур, связанных с исследованием. В этом исследовании согласие должно быть предоставлено родителями/законными опекунами и, если это применимо в соответствии с местным законодательством, подписанным согласием ребенка.
2. Субъекты ≥30 дней и <18 лет,

3. С диагнозом ADA-SCID на основании:

   1. . Доказательства дефицита АДА, определяемые как: i. Снижение ферментативной активности ADA в эритроцитах, лейкоцитах, фибробластах кожи или в культивируемых фетальных клетках до уровней, соответствующих ADA-SCID, как определено референс-лабораторией, или ii. Выявленные мутации в аллелях ADA согласуются с выраженным снижением активности ADA,
   2. . Доказательства ADA-SCID основаны на: i. Семейный анамнез родственника первого порядка с дефицитом АДА и клиническими и лабораторными данными о тяжелом иммунологическом дефиците, или ii. Доказательства тяжелой иммунологической недостаточности у субъектов до начала иммуновосстановительной терапии, основанные на

   Лимфопения (абсолютное количество лимфоцитов <400 клеток/мл) ИЛИ отсутствие или низкое количество Т-клеток (абсолютное количество CD3+ <300 клеток/мл) или

   Резко сниженный бластогенный ответ Т-лимфоцитов на фитогемагглютинин (либо <10% нижней границы нормального контроля для диагностической лаборатории, либо <10% ответа нормального контроля дня, либо индекс стимуляции <10), или

   Идентификация SCID с помощью неонатального скрининга, выявляющая низкие уровни круга эксцизии Т-клеточных рецепторов (TREC).

4. Неприемлемость или отсутствие совместимого семейного донора для аллогенной трансплантации костного мозга (BM), определяемое как отсутствие подходящего с медицинской точки зрения HLA-идентичного брата или сестры или семейного донора с нормальной иммунной функцией, который мог бы служить аллогенным донором костного мозга.
5. Женщины детородного возраста должны будут предоставить отрицательный результат теста на беременность за 30 дней до Визита 2.
6. Субъекты и их родители/законные опекуны должны быть готовы и способны соблюдать ограничения исследования и оставаться в клинике в течение необходимого периода времени в течение периода исследования и желать вернуться в клинику для последующей оценки, как указано в протоколе.

Критерий исключения:

1. Не подходит для процедуры аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (HSC).
2. Другие состояния, которые, по мнению главного исследователя и/или соисследователей, противопоказаны забору костного мозга, введению бусульфана и инфузии трансдуцированных клеток, или которые указывают на неспособность субъекта или родителя/законного опекуна субъекта соблюдать протокол.

3. Гематологическая аномалия, определяемая как:

   Анемия (Hb <8,0 г/дл). Признаки двух-/трехлинейной цитопении (гемоглобин <8 г/дл, нейтрофилы <0,5 x 109/л, тромбоциты 50 x 109/л). Тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50 000/мм3). Протромбиновое время или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) (субъекты с корригируемым дефицитом, контролируемым с помощью лекарств, не исключаются).

   • Цитогенетические аномалии периферической крови (ПБ), КМ или амниотической жидкости (при наличии). Если цитогенетическое тестирование не проводилось на клетках из амниоцентеза, оценку следует проводить по кариотипу, сравнительной геномной гибридизации (CGH) и/или секвенированию всего экзома (WES).
   • Предшествующая аллогенная трансплантация HSC (HSCT) с циторедуктивным кондиционированием.

4. Легочная аномалия, определяемая как:

   • Насыщение O2 в покое по данным пульсоксиметрии <90% на комнатном воздухе.
   • Рентгенограмма грудной клетки указывает на активное или прогрессирующее заболевание легких. Примечание. Рентгенограмма грудной клетки, указывающая на остаточные признаки леченного пневмонита, является приемлемой для соответствия требованиям.

5. Сердечная аномалия, определяемая как:

   • Аномальная ЭКГ, указывающая на сердечную патологию.
   • Неисправленный врожденный порок сердца с клиническими симптомами.
   • Активное заболевание сердца, в том числе клинические признаки застойной сердечной недостаточности, цианоз, артериальная гипотензия.
   • Плохая сердечная функция, о чем свидетельствует фракция выброса левого желудочка <40% на эхокардиограмме.

6. Неврологическая аномалия, определяемая как:

   • При осмотре выявлена ​​значительная неврологическая аномалия.
   • Неконтролируемое судорожное расстройство.
7. Известная история значительной почечной аномалии.
8. Известная история значительных печеночных или желудочно-кишечных аномалий.

9. Онкологические заболевания, определяемые как:

   • Признаки активного злокачественного заболевания, отличного от выдающейся дерматофибросаркомы (DFSP) 2.
   • Доказательства DFSP, как ожидается, потребуют противоопухолевой терапии в течение 5 лет после инфузии генетически скорректированных клеток (если противонеопластическая терапия была завершена, может быть включен субъект с DFSP в анамнезе).
   • Доказательства DFSP, как ожидается, ограничивают продолжительность жизни в течение 5 лет после введения генетически скорректированных клеток.
10. Известная чувствительность к бусульфану.
11. Подтверждение инфекционного заболевания дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) полимеразной цепной реакцией (ПЦР) положительным во время скрининговой оценки в соответствии с местными протоколами/процедурами (включая ВИЧ-1 и гепатит В).
12. Субъект беременна или имеет серьезные врожденные аномалии.
13. Вероятно, потребуется лечение во время исследования препаратами, не разрешенными протоколом исследования.
14. Субъект ранее получал другую форму генной терапии.