Wirksamkeit und Sicherheit der kryokonservierten Formulierung von OTL-101 bei Patienten mit ADA-SCID

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienbezogenen Verfahren. In dieser Studie muss die Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten und, sofern gemäß den örtlichen Gesetzen anwendbar, eine unterschriebene Zustimmung des Kindes vorliegen
2. Probanden ≥ 30 Tage und < 18 Jahre alt,

3. Mit einer Diagnose von ADA-SCID basierend auf:

   1. . Nachweis eines ADA-Mangels, definiert als: i. Verringerte enzymatische ADA-Aktivität in Erythrozyten, Leukozyten, Hautfibroblasten oder in kultivierten fötalen Zellen auf Werte, die mit ADA-SCID übereinstimmen, wie vom Referenzlabor bestimmt, oder ii. Identifizierte Mutationen in ADA-Allelen, die mit einer starken Verringerung der ADA-Aktivität übereinstimmen,
   2. . Nachweis von ADA-SCID basierend auf entweder: i. Familienanamnese eines Verwandten ersten Grades mit ADA-Mangel und klinischen und Labornachweisen eines schweren immunologischen Mangels oder ii. Nachweis eines schweren immunologischen Mangels bei Probanden vor Beginn der immunwiederherstellenden Therapie, basierend auf

   Lymphopenie (absolute Lymphozytenzahl < 400 Zellen/ml) ODER Fehlen oder geringe Anzahl von T-Zellen (absolute CD3+-Zahl < 300 Zellen/ml) oder

   Stark verminderte blastogene Reaktion der T-Lymphozyten auf Phytohämagglutinin (entweder < 10 % der Untergrenze der normalen Kontrollen für das diagnostische Labor oder < 10 % der Reaktion der normalen Kontrolle des Tages oder Stimulationsindex < 10) oder

   Identifizierung von SCID durch neonatales Screening, das niedrige Werte des T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreises (TREC) zeigt.

4. Ungeeignet für oder ohne verfügbaren passenden Familienspender für eine allogene Knochenmarktransplantation (BM), definiert als das Fehlen eines medizinisch geeigneten HLA-identischen Geschwister- oder Familienspenders mit normaler Immunfunktion, der als allogener Knochenmarkspender dienen könnte.
5. Frauen im gebärfähigen Alter müssen 30 Tage vor Besuch 2 einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen.
6. Die Probanden und ihre Eltern / Erziehungsberechtigten müssen bereit und in der Lage sein, die Studienbeschränkungen einzuhalten und während des Studienzeitraums für die erforderliche Dauer in der Klinik zu bleiben, und bereit sein, zur Nachuntersuchung in die Klinik zurückzukehren, wie im Protokoll angegeben.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht geeignet für Verfahren mit autologen hämatopoetischen Stammzellen (HSC).
2. Andere Zustände, die nach Meinung des Hauptprüfarztes und/oder der Co-Prüfärzte die Entnahme von Knochenmark, die Verabreichung von Busulfan und die Infusion von transduzierten Zellen kontraindizieren oder die auf eine Unfähigkeit des Probanden oder der Eltern/Erziehungsberechtigten des Probanden hindeuten dem Protokoll entsprechen.

3. Hämatologische Anomalie, definiert als:

   Anämie (Hb <8,0 g/dl). Nachweis einer Bi-/Trilineage-Zytopenie (Hämoglobin < 8 g/dl, Neutrophile < 0,5 x 109/l, Blutplättchen 50 x 109/l). Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <50.000/mm3). Prothrombinzeit oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit einem korrigierbaren Mangel, der durch Medikamente kontrolliert wird, werden nicht ausgeschlossen).

   • Zytogenetische Anomalien von peripherem Blut (PB), BM oder Fruchtwasser (falls verfügbar). Wenn an Zellen aus der Amniozentese keine zytogenetischen Tests durchgeführt wurden, sollte die Beurteilung anhand des Karyotyps, der vergleichenden genomischen Hybridisierung (CGH) und/oder der Sequenzierung des gesamten Exoms (WES) erfolgen.
   • Vorherige allogene HSC-Transplantation (HSCT) mit zytoreduktiver Konditionierung.

4. Lungenanomalie, definiert als:

   • O2-Sättigung in Ruhe durch Pulsoximetrie < 90 % an Raumluft.
   • Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die auf eine aktive oder fortschreitende Lungenerkrankung hinweist. Hinweis: Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die Restzeichen einer behandelten Pneumonitis anzeigt, ist für die Eignung akzeptabel.

5. Herzanomalie, definiert als:

   • Abnormales EKG, das auf eine Herzpathologie hinweist.
   • Unkorrigierte angeborene Herzfehlbildung mit klinischen Symptomen.
   • Aktive Herzerkrankung, einschließlich klinischer Anzeichen von dekompensierter Herzinsuffizienz, Zyanose, Hypotonie.
   • Schlechte Herzfunktion, nachgewiesen durch linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 % im Echokardiogramm.

6. Neurologische Anomalie, definiert als:

   • Signifikante neurologische Anomalie, die durch Untersuchung festgestellt wurde.
   • Unkontrollierte Anfallsleiden.
7. Bekannte Vorgeschichte einer signifikanten Nierenanomalie.
8. Bekannte Vorgeschichte von signifikanten hepatischen oder gastrointestinalen Anomalien.

9. Onkologische Erkrankung, definiert als:

   • Nachweis einer aktiven bösartigen Erkrankung außer Dermatofibrosarcoma Protuberans (DFSP) 2.
   • Nachweis von DFSP, das voraussichtlich eine antineoplastische Therapie innerhalb von 5 Jahren nach der Infusion genetisch korrigierter Zellen erfordert (wenn die antineoplastische Therapie abgeschlossen wurde, kann ein Proband mit einer Vorgeschichte von DFSP eingeschlossen werden).
   • Es wird erwartet, dass der Nachweis von DFSP innerhalb von 5 Jahren nach der Infusion genetisch korrigierter Zellen lebenslimitierend ist.
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Busulfan.
11. Bestätigung einer Infektionskrankheit durch Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Polymerase-Kettenreaktionen (PCR), die zum Zeitpunkt der Screening-Beurteilung gemäß den lokalen Protokollen/Verfahren positiv ist (einschließlich HIV-1 und Hepatitis B).
12. Das Subjekt ist schwanger oder hat eine größere angeborene Anomalie.
13. Wahrscheinlich ist während der Studie eine Behandlung mit Arzneimitteln erforderlich, die im Studienprotokoll nicht zugelassen sind.
14. Das Subjekt hat zuvor eine andere Form der Gentherapie erhalten.