Eficacia y seguridad de la formulación crioconservada de OTL-101 en sujetos con ADA-SCID

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. En este estudio, el consentimiento debe ser proporcionado por los padres/tutores legales y, cuando corresponda de acuerdo con las leyes locales, un asentimiento firmado por el niño.
2. Sujetos ≥30 días y <18 años de edad,

3. Con un diagnóstico de ADA-SCID basado en:

   1. . Evidencia de deficiencia de ADA, definida como: i. Disminución de la actividad enzimática de ADA en eritrocitos, leucocitos, fibroblastos de piel o en células fetales cultivadas a niveles consistentes con ADA-SCID según lo determine el laboratorio de referencia, o ii. Mutaciones identificadas en los alelos de ADA consistentes con una reducción severa en la actividad de ADA,
   2. . Evidencia de ADA-SCID basada en: i. Antecedentes familiares de un familiar de primer orden con deficiencia de ADA y evidencia clínica y de laboratorio de deficiencia inmunológica severa, o ii. Evidencia de deficiencia inmunológica grave en sujetos antes de la institución de la terapia de restauración inmunológica, basada en

   Linfopenia (recuento absoluto de linfocitos <400 células/mL) O ausencia o bajo número de células T (recuento absoluto de CD3+ < 300 células/mL), o

   Disminución severa de las respuestas blastogénicas de los linfocitos T a la fitohemaglutinina (ya sea <10 % del límite inferior de los controles normales para el laboratorio de diagnóstico, o <10 % de la respuesta del control normal del día, o índice de estimulación <10), o

   Identificación de SCID mediante cribado neonatal que revela niveles bajos del círculo de escisión del receptor de células T (TREC).

4. No elegible para o sin un donante familiar compatible disponible para el trasplante alogénico de médula ósea (BM), definido como la ausencia de un hermano HLA idéntico o un donante familiar médicamente elegible, con función inmunitaria normal, que podría servir como donante alogénico de médula ósea.
5. Las mujeres en edad fértil deberán presentar una prueba de embarazo negativa 30 días antes de la Visita 2.
6. Los sujetos y sus padres/tutores legales deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las restricciones del estudio y permanecer en la clínica durante el tiempo requerido durante el período de estudio y estar dispuestos a regresar a la clínica para la evaluación de seguimiento como se especifica en el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. No elegible para el procedimiento autólogo de células madre hematopoyéticas (HSC).
2. Otras condiciones que, en opinión del investigador principal y/o los coinvestigadores, contraindiquen la extracción de médula ósea, la administración de busulfán y la infusión de células transducidas, o que indiquen una incapacidad del sujeto o del padre/tutor legal del sujeto para cumplir con el protocolo.

3. Anomalía hematológica, definida como:

   Anemia (Hb <8,0 g/dl). Evidencia de citopenia de dos o tres linajes (hemoglobina <8 g/dl, neutrófilos <0,5 x 109/L, plaquetas 50 x 109/L). Trombocitopenia (recuento de plaquetas <50.000/mm3). Tiempo de protrombina o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >2 veces el límite superior normal (LSN) (no se excluirán los sujetos con una deficiencia corregible controlada con medicación).

   • Anomalías citogenéticas de Sangre Periférica (PB), MO o líquido amniótico (si está disponible). Si no se han realizado pruebas citogenéticas en las células de la amniocentesis, la evaluación debe ser por cariotipo, hibridación genómica comparativa (CGH) o secuenciación del exoma completo (WES).
   • Trasplante alogénico previo de HSC (HSCT) con acondicionamiento citorreductor.

4. Anomalía pulmonar, definida como:

   • Saturación de O2 en reposo por oximetría de pulso <90% en aire ambiente.
   • Radiografía de tórax que indica enfermedad pulmonar activa o progresiva. Nota: La radiografía de tórax que indica signos residuales de neumonitis tratada es aceptable para la elegibilidad.

5. Anomalía cardíaca, definida como:

   • ECG anormal que indica patología cardiaca.
   • Malformación cardíaca congénita no corregida con síntomas clínicos.
   • Enfermedad cardíaca activa, incluida la evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva, cianosis, hipotensión.
   • Función cardíaca deficiente evidenciada por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40% en el ecocardiograma.

6. Anomalía neurológica, definida como:

   • Anomalía neurológica significativa revelada por el examen.
   • Trastorno convulsivo no controlado.
7. Historia conocida de anormalidad renal significativa.
8. Antecedentes conocidos de anomalías hepáticas o gastrointestinales significativas.

9. Enfermedad oncológica, definida como:

   • Evidencia de enfermedad maligna activa distinta del Dermatofibrosarcoma Protuberans (DFSP) 2.
   • Se espera que la evidencia de DFSP requiera terapia antineoplásica dentro de los 5 años posteriores a la infusión de células genéticamente corregidas (si se completó la terapia antineoplásica, se puede incluir un sujeto con antecedentes de DFSP).
   • Se espera que la evidencia de DFSP limite la vida dentro de los 5 años posteriores a la infusión de células genéticamente corregidas.
10. Sensibilidad conocida al busulfán.
11. Confirmación de una enfermedad infecciosa por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido desoxirribonucleico (ADN) positiva en el momento de la evaluación de detección de acuerdo con los protocolos/procedimientos locales (incluidos VIH-1 y hepatitis B).
12. El sujeto está embarazada o tiene una anomalía congénita importante.
13. Es probable que requiera tratamiento durante el estudio con medicamentos no permitidos por el protocolo del estudio.
14. El sujeto ha recibido previamente otra forma de terapia génica.