Nikotinamid Riboside på mitokondriell funktion i Li-Fraumeni syndrom

Vi har tidigare rapporterat att ärftliga mutationer av TP53, som orsakar den prematura cancerstörningen Li-Fraumeni syndrom (LFS), kan främja mitokondriell funktion både hos patienter och musmodeller. Under våra uppföljningsstudier mötte vi en LFS-patient med en lång historia av trötthet och muskelsvaghet av oklar etiologi. Särskilt observerade vi in ​​vivo bevis på markant minskad mitokondriell funktion i hennes benskelettmuskel under träning med hjälp av icke-invasiv fosfor-31 magnetisk resonansspektroskopi (31P-MRS), en teknik som tidigare har använts för att studera patienter med primära mitokondriella störningar. Minskningen av mitokondriell funktion bekräftades också av patientens hudfibroblaster in vitro med användning av biokemiska standardmätningar.

Det finns växande bevis för att nikotinamidadenindinukleotid (NAD+) homeostas spelar en betydande roll för att bibehålla mitokondrierna genom olika mekanismer och att det är möjligt att förbättra mitokondriernas funktion genom kosttillskott med vitamin B3-analogen nikotinamidribosid (NR), en intermediär i NAD+ räddningsväg. Anmärkningsvärt nog observerade vi att odling av LFS-patienternas fibroblaster i medium som innehåller NR räddade det allvarliga underskottet i mitokondriell andning. Medan vi fortsätter våra undersökningar av den eller de molekylära mekanismerna bakom den mitokondriella dysfunktionen som observerats hos denna patient, erbjuder in vitro-räddningen av andningsbristen av NR en unik möjlighet att undersöka om den också kan observeras in vivo med hjälp av skelettmuskel 31P-MRS . Vi föreslår att undersöka effekten av NR, som för närvarande finns tillgängligt som kosttillskott, på mitokondriell funktion in vivo hos denna LFS-patient.