Ribósido de nicotinamida sobre la función mitocondrial en el síndrome de Li-Fraumeni

Anteriormente informamos que las mutaciones heredadas de TP53, que causa el síndrome de Li-Fraumeni (LFS), un trastorno de cáncer prematuro, pueden promover la función mitocondrial tanto en pacientes como en modelos de ratones. En el curso de nuestros estudios de seguimiento, nos encontramos con un paciente con LFS con un historial prolongado de fatiga y debilidad muscular de etiología poco clara. En particular, observamos evidencia in vivo de una función mitocondrial marcadamente disminuida en el músculo esquelético de su pierna durante el ejercicio utilizando espectroscopia de resonancia magnética de fósforo-31 no invasiva (31P-MRS), una técnica que se ha utilizado previamente para estudiar pacientes con trastornos mitocondriales primarios. La disminución en la función mitocondrial también fue confirmada por los fibroblastos de la piel de los pacientes in vitro utilizando mediciones bioquímicas estándar.

Cada vez hay más pruebas de que la homeostasis del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) juega un papel importante en el mantenimiento de las mitocondrias a través de varios mecanismos y que es posible mejorar la función mitocondrial mediante la suplementación dietética con el ribósido de nicotinamida (NR) análogo de la vitamina B3, un intermediario en el Vía de rescate de NAD+. Sorprendentemente, observamos que el cultivo de fibroblastos de pacientes LFS en medio que contenía NR rescató el déficit severo en la respiración mitocondrial. Mientras continuamos nuestras investigaciones sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la disfunción mitocondrial observada en este paciente, el rescate in vitro de la deficiencia respiratoria por NR presenta una oportunidad única para investigar si también se puede observar in vivo utilizando músculo esquelético 31P-MRS. . Proponemos explorar el efecto de NR, actualmente disponible como suplemento dietético, en la función mitocondrial in vivo en este paciente con LFS.