Ribosídeo de nicotinamida na função mitocondrial na síndrome de Li-Fraumeni

Relatamos anteriormente que as mutações hereditárias de TP53, que causam o distúrbio do câncer prematuro, a síndrome de Li-Fraumeni (LFS), podem promover a função mitocondrial tanto em pacientes quanto em modelos de camundongos. No curso de nossos estudos de acompanhamento, encontramos um paciente LFS com uma longa história de fadiga e fraqueza muscular de etiologia incerta. Notavelmente, observamos evidências in vivo de função mitocondrial acentuadamente diminuída no músculo esquelético da perna durante o exercício usando espectroscopia de ressonância magnética não invasiva de fósforo-31 (31P-MRS), uma técnica que já foi usada para estudar pacientes com distúrbios mitocondriais primários. A diminuição da função mitocondrial também foi confirmada pelos fibroblastos da pele dos pacientes in vitro, usando medições bioquímicas padrão.

Há evidências crescentes de que a homeostase do dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+) desempenha um papel significativo na manutenção da mitocôndria por meio de vários mecanismos e que é possível melhorar a função mitocondrial por meio de suplementação dietética com o análogo da vitamina B3 ribosídeo de nicotinamida (NR), um intermediário na NAD+ via de resgate. Notavelmente, observamos que o cultivo de fibroblastos de pacientes com LFS em meio contendo NR resgatou o déficit severo na respiração mitocondrial. Enquanto continuamos nossas investigações sobre o(s) mecanismo(s) molecular(es) subjacente(s) à disfunção mitocondrial observada neste paciente, o resgate in vitro da deficiência respiratória por NR apresenta uma oportunidade única para investigar se ela também pode ser observada in vivo usando músculo esquelético 31P-MRS . Propomos explorar o efeito do NR, atualmente disponível como suplemento dietético, na função mitocondrial in vivo neste paciente com LFS.