Nicotinamide Riboside sulla funzione mitocondriale nella sindrome di Li-Fraumeni

Abbiamo precedentemente riportato che le mutazioni ereditarie di TP53, che causa la sindrome di Li-Fraumeni (LFS), possono promuovere la funzione mitocondriale sia nei pazienti che nei modelli murini. Nel corso dei nostri studi di follow-up, abbiamo incontrato un paziente con LFS con una lunga storia di affaticamento e debolezza muscolare di eziologia poco chiara. In particolare, abbiamo osservato prove in vivo di una funzione mitocondriale marcatamente ridotta nel muscolo scheletrico della gamba durante l'esercizio utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica al fosforo-31 non invasiva (31P-MRS), una tecnica che è stata precedentemente utilizzata per studiare pazienti con disturbi mitocondriali primari. La diminuzione della funzione mitocondriale è stata confermata anche dai fibroblasti cutanei dei pazienti in vitro utilizzando misurazioni biochimiche standard.

Vi è una crescente evidenza che l'omeostasi della nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) svolga un ruolo significativo nel mantenimento dei mitocondri attraverso vari meccanismi e che sia possibile migliorare la funzione mitocondriale mediante l'integrazione dietetica con l'analogo della vitamina B3 nicotinamide riboside (NR), un intermedio nella Percorso di salvataggio NAD+. Sorprendentemente, abbiamo osservato che la coltura dei fibroblasti dei pazienti con LFS in un mezzo contenente NR ha salvato il grave deficit nella respirazione mitocondriale. Mentre continuiamo le nostre indagini sui meccanismi molecolari alla base della disfunzione mitocondriale osservata in questo paziente, il salvataggio in vitro del deficit respiratorio da parte di NR rappresenta un'opportunità unica per indagare se può essere osservato anche in vivo utilizzando il muscolo scheletrico 31P-MRS . Proponiamo di esplorare l'effetto di NR, attualmente disponibile come integratore alimentare, sulla funzione mitocondriale in vivo in questo paziente con LFS.