Responsanpassad terapi med Copanlisib och Rituximab vid obehandlat follikulärt lymfom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter måste ha en bekräftad histologisk diagnos av FL, grad 1-2 eller 3a, enligt de kriterier som fastställts av den senaste versionen av Världshälsoorganisationens (WHO) klassificeringssystem. Patologisk diagnos måste bekräftas av Laboratory of Pathology, NCI
• Steg II-IV sjukdom. OBS: Patienter med stadium I FL som har behandlats med strålbehandling och därefter har fått återfall är berättigade.
• Ingen tidigare systemisk behandling för FL med kemoterapi, målinriktad behandling med små molekyler eller monoklonal antikroppsbehandling före den första dosen av copanlisib-behandling. Patienter kan endast ha fått tidigare strålbehandling; Strålbehandling måste ha avslutats >12 veckor före den första dosen av copanlisib. OBS: Tidigare korttidsanvändning (mindre än eller lika med 7 dagar) av kortikosteroider för akuta medicinska komplikationer relaterade till platser med FL-inblandning är tillåten.

• Patienter måste uppfylla standardkriterier för att inleda systemisk terapi, vilket framgår av närvaron av något av följande:

  • Utveckling av symtomatiska förstorade lymfkörtlar eller mjälte
  • Utveckling av B-symtom (feber, nattliga svettningar, viktminskning) eller svår klåda
  • Utveckling av signifikanta serösa pleurala eller perikardiella utgjutningar (små utgjutningar som endast ses på CT-skanningar är inte indikationer för systemisk terapi)
  • Utveckling av benmärgssvikt till följd av inblandning av FL och inte hänförlig till andra orsaker; detta skulle visa sig som Hgb < 9 g/dl, absolut neutrofilantal < 1 x 10^9/L eller trombocytantal < 75 x 10^9/L
  • Kritisk organinblandning, organkompression (t.ex. ureterobstruktion eller epidural kompression) eller betydande risk för framtida organkompressioner
  • Ökning av storleken på lymfkörtlar på datortomografi, vilket indikerar progression av sjukdomen från tidigare datortomografi
• Adekvat vävnad från diagnostisk biopsi; formalinfixerad vävnadsblock eller 20 objektglas av tumörprov (arkiv eller färskt) måste vara tillgängliga för att utföra korrelativa studier
• Vara äldre än eller lika med 8 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke. OBS: Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av (copanlisib) hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie
• ECOG-prestandastatus 0-2

• Tillräcklig organfunktion som framgår av följande laboratorieparametrar:

  • Absolut antal neutrofiler (ANC): >= 1 500 /mm^3 (såvida det inte beror på involvering av lymfom eller benign etnisk neutropeni)
  • Trombocyter: >=75 000 / mcL (såvida det inte beror på inblandning av lymfom; transfusioner ej tillåtna)
  • Hemoglobin: >= 8 g/dL (transfusioner tillåtna)
  • Njurfunktion: Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2 uppskattat av den förkortade formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Om det inte är på målet kan en 24-timmars urinkreatininclearance användas för att direkt mäta.
  • Totalt bilirubin i serum: mindre än eller lika med 1,5 X ULN ELLER (< 3 x ULN för patienter med Gilberts syndrom, patienter med kolestas på grund av kompressiva adenopatier i leverhilum eller dokumenterad leverpåverkan eller med gallvägsobstruktion på grund av lymfom)
  • AST (SGOT) och ALAT (SGPT): mindre än eller lika med 2,5 x ULN (mindre än eller lika med 5 x ULN för patienter med leverpåverkan av lymfom)
  • Lipas: mindre än eller lika med 1,5 x ULN
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män måste gå med på att använda effektiva preventivmedel när de är sexuellt aktiva. Detta gäller för tidsperioden mellan undertecknandet av formuläret för informerat samtycke och 6 månader (180 dagar) för WOCBP och för män efter den senaste administreringen av studiebehandling. OBS: En kvinna anses vara fertil, (d.v.s. fertil), efter menarche och tills den blir postmenopausal såvida den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar men är inte begränsade till hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi. Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens under sammanhängande 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Utredaren eller en utsedd medarbetare uppmanas att ge patienten råd om hur man uppnår mycket effektiv preventivmedel (felfrekvens på mindre än 1%), t.ex. intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion, vasektomerad partner och sexuell abstinens. Manliga patienter måste använda kondom om inte den kvinnliga partnern är permanent steril.
• Patientens förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Känd lymfomatös involvering av det centrala nervsystemet
• Historik med något känt primärt eller förvärvat immunbristsyndrom (t.ex. HIV)
• CMV PCR positiv vid baslinjen
• Hepatit B ytantigen (HbsAg) eller kärnantikropp (HbcAb) positiv med ett positivt Hep B DNA Kvantitativt resultat, HBV Viral Load.

OBSERVERA: Försökspersoner med positiv hepatit B-serologi (HbsAg eller HbcAb) kan registreras i studien men de måste ha ett negativt Hep B DNA-kvantitativt, HBV Viral Load-resultat före registreringen.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till följande som kan begränsa tolkningen av resultat eller som kan öka risken för patienten efter utredarens gottfinnande:

  • Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 12 månaderna (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). OBS: Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
  • Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider, tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
  • Aktiv hepatit C-infektion. OBS: Försökspersoner som är positiva med hepatit C-antikroppar måste ha ett negativt HCV PCR-resultat innan registrering. De med positiv PCR för hepatit C exkluderas.
  • Kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2
  • Instabil angina
  • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna
  • Okontrollerad hypertoni trots optimal medicinsk behandling
  • Arteriella tromboemboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), under de senaste 3 månaderna
  • Okontrollerad diabetes typ I eller II trots optimal medicinsk behandling
  • Varje andra malignitet som kräver aktiv systemisk terapi
  • Känd psykisk eller fysisk sjukdom som skulle störa samarbetet med prövningens krav eller förvirra resultaten eller tolkningen av prövningens resultat och, enligt den behandlande utredarens uppfattning, skulle göra patienten olämplig för inträde i studien.
• Krav på att fortsätta med någon av de mediciner som är undantagna
• Organkompromiss som, enligt PI:s åsikt, nödvändiggör omedelbar cytoreduktiv terapi
• Gravida eller ammande patienter. Kvinnor i fertil ålder ska genomgå ett serumgraviditetstest max 7 dagar innan behandlingsstart och ett negativt resultat ska dokumenteras innan behandling påbörjas
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada (enligt utredarens bedömning) inom 28 dagar före behandlingsstart, eller inte har återhämtat sig från allvarliga biverkningar, öppna biopsi inom 7 dagar före behandlingsstart